Tocilizumab | Studii în managementul COVID-19

În contextul actual al patologiei Covid-19, sunt în studiu diverse terapii imunomodulatoare, care investighează cu precădere medicamentele existente, în scopul diminurării hiperinflamării cauzate de eliberarea de citokine. Inhibitori de interleukină (IL) și interferonii sunt doar câteva dintre medicamentele care se află în studiile clinice.

Inhibitorii de interleukină (IL) pot ameliora leziunile severe ale țesutului pulmonar cauzate de eliberarea de citokine în cazul pacienților cu forme severe de COVID-19. Mai multe studii au indicat apariția în unele cazuri a unei „furtuni de citokine” cu eliberare de IL-6, IL-1, IL-12 și IL-18, împreună cu factorul de necroză tumorală alfa (TNFα) și alți mediatori ai inflamației. Răspunsul inflamator pulmonar crescut poate duce la creșterea schimbului de gaze la nivel alveolo-capilar, ceea ce face oxigenarea dificilă în cazul pacienților cu forme severe de COVID-19.

IL-6 este o citokină proinflamatorie pleiotropică produsă de diverse tipuri de celule, inclusiv limfocite, monocite și fibroblaste. Infecția dată de SARS-CoV-2 induce o producție doză-dependentă de IL-6 din celulele epiteliale bronșice. Această cascadă de evenimente prezente în caz de COVID-19 face util studiul inhibitorilor IL-6 în cazul COCID-19. În iunie 2020, ghidurile NIH subliniau că nu există încă date suficiente pentru a recomanda sau a contraindica utilizarea inhibitorilor IL-6 în COVID-19.

Tocilizumabul face parte din clasa inhibitorilor de IL-6 și a fost inclus în mai multe studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo în faza III (REMDACTA, COVACTA, EMPACTA) în vederea evaluării siguranței și eficacității acestuia în asociere cu standardul de îngrijire în cazul adulților spitalizați cu pneumonie severă indusă de COVID-19, în comparație cu placebo plus standardul de îngrijire.

Citește și: Dexametazona în managementul infecției Covid-19

Rezultatele studiului COVACTA au fost publicate în iulie 2020. Conform acestor rezultate, studiul nu a îndeplinit obiectivul principal de îmbunătățire a stării clinice în cazul pacienților cu pneumonie asociată COVID-19 sau de reducere a mortalității acestora. Studiul a arătat rezultate pozitive în timp până la externarea din spital în cazul pacienților cărora li s-a administrat tocilizumab.

Într-un studiu observațional pe 239 de pacienți cu COVID-19 formă severă, aceștia au fost tratați pe baza unui algoritm standardizat care a inclus tocilizumabul pentru a trata sindromul de eliberare de citokine. Rezultatele acestui studiu au arătat că, în ciuda creșterii numărului de cazuri de spitalizare, pacienții tratați cu tocilizumab (n = 153), fiind reprezentați de 90% dintre cei cu formă severă, au prezentat o rată de supraviețuire similară cu cea a pacienților cu formă mai puțin severă (83% față de 91%; P = 0.11).

În cazul pacienților tratati cu tocilizumab care au necesitat ventilație mecanică, rata de supraviețuire a fost de 75%. Gradul de oxigenare și biomarkerii inflamatori (de exemplu, proteina C-reactivă de înaltă sensibilitate, IL-6) s-au îmbunătățit. În mod similar, un studiu de mici dimensiuni (n = 27) a constatat că o singură doză de 400 mg i.v. de tocilizumab a redus inflamația, necesarul de oxigen, suportul vasopresor și mortalitatea pacienților cu COVID-19.

Un alt studiu a comparat starea pacienților cărora li s-a administrat tocilizumab (n = 78) cu starea pacienților din lotul de control, netratați, făcând parte din clasa celor cu COVID-19 care necesită ventilație mecanică. Tocilizumabul a indus o reducere de 45% a riscului de deces (raportul de risc 0,55 [IC 95% 0,33, 0,90]) și îmbunătățirea stării clinice pe o scală normală a rezultatului (pe o creștere la un nivel: 0,59 [0,36, 0,95]). Tocilizumabul a fost asociat însă cu o incidență crescută a suprainfecțiilor (54% față de 26%; P <0,001). Cu toate acestea, nu a existat nicio diferență în ceea ce privește rata de deces a pacienților pe o perioadă de 28 de zile, în cazul pacienților tratați cu tocilizumab cu superinfecție față de cei fără suprainfecție (22% față de 15%; P = 0,42).

Un alt studiu observațional realizat în New Jersey a arătat creșterea ratei de supraviețuire în cazul pacienților tratați cu tocilizumab. Dintre 547 de pacienți, inclusiv 134 care au primit tocilizumab, studiul a constatat o tendință către o rată de supraviețuire îmbunătățită de 54% în cazul celor tratați cu tocilizumab, în comparație cu 44% în cazul celor care nu au primit terapia respectivă.

Un studiu retrospectiv, de cohortă observațională, în centrele de îngrijire din Bologna, a concluzionat că tocilizumabul poate reduce riscul de ventilație mecanică invazivă sau deces în cazul pacienților cu COVID-19 formă severă. Dintre 1351 de pacienți internați, 544 (40%) aveau pneumonie severă COVID-19 și au fost incluși în studiu. Cincizeci și șapte (16%) din 365 de pacienți din grupul de îngrijire standard au avut nevoie de ventilație mecanică, comparativ cu 33 (18%) din 179 de pacienți tratați cu tocilizumab (P = 0,41; 16 [18%] din 88 de pacienți tratați i.v. și 17 [19 %] din 91 de pacienți tratați s.c.). 73 (20%) de pacienți din grupul de îngrijire standard au decedat, comparativ cu 13 (7%; P <0,0001) pacienți tratați cu tocilizumab (6 [7%] tratați i.v. și 7 [8%] tratați s.c.).

Cu toate acestea, un alt studiu italian a fost oprit după includerea în studiu a 126 de pacienți cu pneumonie COVID-19, aproximativ o treime din numărul prevăzut, deoarece analiza provizorie a arătat că nu a redus simptomele respiratorii severe, terapia intensivă sau decesul, în comparație cu îngrijirile standard.

Citește și: Terapia antitrombotică în cazul pacienților cu COVID-19

În China a fost efectuat un studiu deschis, necontrolat, pe 21 de pacienți cu simptome respiratorii severe induse de COVID-19. Toți pacienții au avut un diagnostic confirmat al infecției cu SARS-CoV-2. Pacienții din studiu au avut o vârstă medie de 56.8 ani (18 din 21 erau bărbați). Deși toți pacienții au îndeplinit criteriile de înscriere (și anume: frecvență respiratorie de 30 respirații/min sau mai mult,  SpO2 de 93% sau mai puțin și PaO2 / FiO2 de 300 mm Hg sau mai puțin), doar doi dintre pacienți au necesitat ventilație invazivă.

Ceilalți 19 pacienți au primit diverse forme de eliberare a oxigenului, inclusiv canulă nazală, mască, oxigen cu flux mare și ventilație neinvazivă. Toți pacienții au fost tratați conform standardului de îngrijire, inclusive cu lopinavir și metilprednisolon. Pacienții au primit o singură doză de 400 mg tocilizumab prin perfuzie intravenoasă. În general, starea pacienților s-au îmbunătățit, având necesități mai mici de oxigen, numărul limfocitelor a revenit la normal, iar 19 pacienți au fost externați la o valoare medie a perioadei de 15.5 zile după tratamentul cu tocilizumab. Autorii studiului au ajuns la concluzia că tocilizumabul a reprezentat o opțiune terapeutică eficientă în cazul pacienților cu formă severă de COVID-19.

Bibliografie:

[Guideline] NIH. Interleukin-6 Inhibitors. COVID-19 Treatment Guidelines.

Guaraldi G, Meschiari M, Cozzi-Lepri A, Milic J, Tonelli R, Menozzi M, et al. Tocilizumab in patients with severe COVID-19: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol. 2020 Jun 24.

Ingraham NE, Lotfi-Emran S, Thielen BK, Techar K, Morris RS, Holtan SG, et al. Immunomodulation in COVID-19. Lancet Respir Med. 2020 May 4.

Jordan SC, Zakowski P, Tran HP, Smith EA, Gaultier C, Marks G, et al. Compassionate Use of Tocilizumab for Treatment of SARS-CoV-2 Pneumonia. Clin Infect Dis. 2020 Jun 23.

Price CC, Altice FL, Shyr Y, Koff A, Pischel L, Goshua G, et al. Tocilizumab treatment for Cytokine Release Syndrome in hospitalized COVID-19 patients: survival and clinical outcomes. Chest. 2020 Jun 15.

Regeneron and Sanofi Begin Global Kevzara (Sarilumab) Clinical Trial Program in Patients with Severe COVID-19. Regeneron/Sanofi. 2020 Mar 16.

Somers EC, Eschenauer GA, Troost JP, Golob JL, Gandhi TN, Wang L, et al. Tocilizumab for treatment of mechanically ventilated patients with COVID-19. MedRxiv. 2020 Jun 03.