Terapii auxiliare în infecția COVID-19

În prezent, în absența unei terapii eficiente pentru tratamentul infecției produse de SARS-CoV-2, la baza îngrijirii pacienților cu COVID-19 rămâne asistența medicală, de la managementul ambulatoriu simptomatic până la asistența terapeutică intensivă. Cu toate acestea, trei terapii adjuvante care justifică mențiune specială sunt reprezentate de terapia cu corticosteroizi, terapia imunomodulatoare și terapia cu imunoglobulină.

Terapia cu corticosteroizi

Motivul utilizării corticosteroizilor în terapia COVID-19 are la bază capacitatea acestora de a reduce răspunsurile inflamatorii ale gazdei la nivel pulmonar, răspunsuri inflamatorii care ar putea determina leziuni pulmonare acute și sindrom de detresă respiratorie acută. Cu toate acestea, acest beneficiu poate fi depășit de efectele adverse ale acestora, inclusiv clearance-ul viral întârziat și riscul crescut de infecție secundară. Deși dovezile directe referitoare la utilizarea corticosteroizilor în COVID-19 sunt limitate, analizele rezultatelor în cazul altor pneumonii virale sunt relevante. 

Studiile observaționale în cazul pacienților cu SARS și MERS nu au raportat nicio asociere între utilizarea corticosteroizilor și creșterea ratei de supraviețuire, dar au demonstrat o asociere a utilizării acestora cu clearance-ul viral întârziat de la nivelul tractului respirator și sanguin și frecvența ridicată a complicațiilor, inclusiv hiperglicemia și psihoza. În plus, o meta-analiză din anul 2019 a 10 studii observaționale cu 6548 de pacienți cu pneumonie gripală a constatat că terapia cu corticosteroizi a fost asociată cu un risc crescut de mortalitate (raport de risc [RR], 1.75 [IC 95%, 1.3-2.4]; P <0,001) și un risc de două ori mai mare de infecții secundare (RR, 1.98 [IC 95%, 1.0-3.8]; P = 0.04)). 

Deși eficacitatea corticosteroizilor în sindromul de detresă respiratorie acută și șocul septic rămâne în general controversată, Russell și colaboratorii săi au susținut că aceștia sunt eficienți mai degrabă în infecțiile bacteriene decât în cazul celor de natură virală. Un studiu retrospectiv recent pe 201 pacienți cu COVID-19 din China a constatat că, pentru cei care au dezvoltat sindrom de detresă respiratorie acută, tratamentul cu metilprednisolon a fost asociat cu un risc scăzut de deces (23/50 [46%] cu steroizi vs. 21/34 [62% ] fără; HR, 0.38 [IC 95%, 0.20-0.72]). 

Prin urmare, potențialele reacții adverse și lipsa de beneficii dovedite pentru corticosteroizi în cazul COVID-19 reprezintă argumente împotriva utilizării lor de rutină în cazul pacienților cu COVID-19, cu excepția cazului în care există o indicație convingătoare concomitentă, cum ar fi exacerbarea cronică a bolii obstructive sau șocul refractar.

Citește și: Remdesivirul și favipiravirul – substanțe active utilizate în terapia compasională din infecția Covid-19

Terapia cu anticitokine sau agenți imunomodulatori

Anticorpii monoclonali îndreptați împotriva citokinelor inflamatorii-cheie sau a altor aspecte ale răspunsului imun înnăscut reprezintă o altă clasă potențială de terapii auxiliare pentru infecția COVID-19. Motivul utilizării acestora este reprezentat de faptul că fiziopatologia de bază a afectării semnificative a plămânilor și altor organe este cauzată de un răspuns imunitar amplificat și de eliberarea masivă de citokine, fenomen cunoscut sub denumirea de „furtună de citokine”. Astfel, anticorpii monoclonali împotriva IL-6 ar putea teoretic amortiza acest proces și pot îmbunătăți rezultatele clinice. 

Tocilizumabul, un antagonist al receptorului IL-6 al anticorpului monoclonal, este aprobat de FDA pentru tratarea sindromului de eliberare a citokinelor după terapia cu celule T a receptorului antigenului chimeric. Având în vedere acest aspect, tocilizumabul a fost utilizat în serii mici de cazuri severe de COVID-19 cu rezultate timpurii foarte bune. Un studiu pe 21 de pacienți cu COVID-19 a arătat că administrarea tocilizumabului în doză de 400 mg, a fost asociată cu îmbunătățirea clinică în cazul a 91% dintre pacienți, cuantificată prin funcția respiratorie îmbunătățită, majoritatea pacienților primind doar o singură doză. 

Lipsa unui grup de comparație limitează interpretarea efectului specific al medicamentului și implică administrarea acestuia cu prudență până când vor fi disponibile date mai riguroase. Mai multe studii clinice randomizate controlate pe tocilizumab, administrat în monoterapie sau în combinație, în cazul pacienților cu COVID-19 cu pneumonie severă sunt în curs de desfășurare în China, tocilizumabul fiind inclus în actualele ghiduri de tratament.

Sarilumabul, un alt antagonist al receptorilor IL-6 aprobat, se află la ora actuală într-un studiu de fază 2/3 multicentric, dublu orb, pentru pacienții internați cu formă severă de COVID-19. Alți anticorpi monoclonali sau agenți imunomodulatori aflați în studii clinice în China sau disponibili pentru acces extins în SUA sunt reprezentați de bevacizumab (medicament împotriva factorului de creștere endotelial), fingolimod (imunomodulator aprobat pentru scleroză multiplă) și eculizumab.

Terapia cu imunoglobulină

O altă terapie adjuvantă potențial eficientă în caz de COVID-19 este reprezentată de utilizarea plasmei convalescente sau a imunoglobulinelor hiperimune. Motivul instituirii acestui tratament este reprezentat de faptul că anticorpii proveniți de la pacienții vindecați pot ajuta atât la eliminarea virusului, cât și la vindecarea celulelor infectate. Administrarea de plasmă convalescentă a fost raportată ca terapie de salvare în SARS și MERS. 

Un studiu observațional prospectiv din anul 2009 realizat pe 93 de pacienți critici cu AH1N1, dintre care 20 au primit plasmă convalescentă, a demonstrat că administrarea plasmei convalescente, spre deosebire de administrarea placebo, a fost asociată cu o reducere a mortalității (20% față de 54.8%; P = 0.01). În cadrul unei analize sistematice din anul 2015, Mair-Jenkins și colaboratorii săi au efectuat o meta-analiză a 8 studii observaționale, inclusiv 714 pacienți fie cu SARS, fie cu gripă severă. Administrarea de plasmă convalescentă și imunoglobulină hiperimună a fost asociată cu reducerea mortalității (0.25 [IC 95%, 0.14-0.45]; I2 = 0%) cu relativ puține reacții adverse. 

Teoretic, beneficiile acestei terapii se observă în primul rând în primele 7-10 zile de la infecție, când viremia este la apogeu și răspunsul imun primar nu a apărut încă. Cu toate că preparatele comerciale actuale cu imunoglobuline sunt lipsite de anticorpi de protecție împotriva SARS-CoV-2, această modalitate necesită teste suplimentare de siguranță și eficacitate, deoarece grupul de pacienți care s-au recuperat din COVID-19 crește la nivel global. Prima serie de cazuri necontrolate de 5 pacienți critici cu COVID-19 tratați cu plasmă convalescentă în China a fost raportată recent. 

În plus, o serie de cazuri de 3 pacienți cu COVID-19 din Wuhan, China, a fost tratată cu imunoglobulină în doză de 0.3 până la 0.5 g / kg / zi timp de 5 zile. Pe 24 martie 2020, FDA a lansat îndrumări pentru solicitarea unei noi cereri de urgență și de donare de plasmă convalescentă COVID-19. Există de asemenea, raportări care descriu dezvoltarea preclinică a unui anticorp monoclonal uman împotriva unui epitop comun pentru a bloca infecția SARS-COV-2.

Cea mai eficientă strategie pe termen lung pentru prevenirea focarelor viitoare ale acestui virus ar fi dezvoltarea unui vaccin care oferă imunitate protectoare. Cu toate acestea, ar fi necesar un minimum de 12 până la 18 luni înainte de implementarea pe scară largă a vaccinului. 

Citește și: Lopinavirul, ritonavirul și ribavirina – substanțe active potențial eficiente în terapia compasională din infecția Covid-19

Bibliografie:

American Heart Association. Patients taking angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE-i) or angiotensin receptor blocker (ARB) medications should continue therapy as prescribed [news release]. 

Arabi  YM, Mandourah  Y, Al-Hameed  F,  et al; Saudi Critical Care Trial Group.  Corticosteroid therapy for critically ill patients with Middle East respiratory syndrome.   Am J Respir Crit Care Med. 2018;197(6):757-767.

ClinicalTrials.gov. Accessed March 18, 2020.

Coleman  CM, Sisk  JM, Mingo  RM, Nelson  EA, White  JM, Frieman  MB.  Abelson kinase inhibitors are potent inhibitors of severe acute respiratory syndrome coronavirus and Middle East respiratory syndrome coronavirus fusion.   J Virol. 2016;90(19):8924-8933. 

de Wilde  AH, Zevenhoven-Dobbe  JC, van der Meer  Y,  et al.  Cyclosporin A inhibits the replication of diverse coronaviruses.   J Gen Virol. 2011;92(pt 11):2542-2548.

Dyall  J, Gross  R, Kindrachuk  J,  et al.  Middle East respiratory syndrome and severe acute respiratory syndrome: current therapeutic options and potential targets for novel therapies.   Drugs. 2017;77(18):1935-1966. 

European Society for Cardiology. Position statement of the ESC Council on Hypertension on ACE-Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers. Published March 13, 2020. Accessed March 18, 2020.

Li  G, De Clercq  E.  Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV).   Nat Rev Drug Discov. 2020;19(3):149-150. 

Mehta  P, McAuley  DF, Brown  M, Sanchez  E, Tattersall  RS, Manson  JJ; HLH Across Speciality Collaboration, UK.  COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression.   Lancet. 2020;395(10229):1033-1034.

National Health Commission and State Administration of Traditional Chinese Medicine. Diagnosis and treatment protocol for novel coronavirus pneumonia. Accessed March 18, 2020.

Pfefferle  S, Schöpf  J, Kögl  M,  et al.  The SARS-coronavirus-host interactome: identification of cyclophilins as target for pan-coronavirus inhibitors.   PLoS Pathog. 2011;7(10):e1002331. 

Russell  CD, Millar  JE, Baillie  JK.  Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury.   Lancet. 2020;395(10223):473-475.

Shen  C, Wang  Z, Zhao  F,  et al.  Treatment of 5 critically ill patients with COVID-19 with convalescent plasma.   JAMA. 2020. Published online March 27, 2020.

Stockman  LJ, Bellamy  R, Garner  P.  SARS: systematic review of treatment effects.   PLoS Med. 2006;3(9):e343.

Totura  AL, Bavari  S.  Broad-spectrum coronavirus antiviral drug discovery.   Expert Opin Drug Discov. 2019;14(4):397-412. 

US Food and Drug Administration. Investigational COVID-19 Convalescent plasma: emergency INDs. Updated April 3, 2020. Accessed March 26, 2020.

Wang C, Li W, Drabek D, et al. A human monoclonal antibody blocking SARS-CoV-2 infection. bioRxiv. Preprint posted March 11, 2020.

Wu  C, Chen  X, Cai  Y,  et al.  Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China.   JAMA Intern Med. Published online March 13, 2020.