Remdesivirul și favipiravirul – substanțe active utilizate în terapia compasională din infecția Covid-19

O revizuire completă recentă a substanțelor active care ar putea fi utilizate în caz de COVID-19 a fost realizată de o divizie a American Chemical Society care a analizat datele științifice referitoare la agenții terapeutici și vaccinurile pentru coronavirusurile umane începând cu anul 2003, folosind atât literatura publicată, cât și brevetele din întreaga lume. Această analiză a raportat peste 130 de brevete și peste 3000 de potențiali agenți antivirali candidați cu molecule mici cu activitate potențială împotriva coronavirusurilor umane. Aceeași analiză a identificat mai mult de 500 de brevete pentru agenți biologici cu activitate împotriva coronavirusurilor, care includ anticorpi terapeutici, citokine, terapii ARN și vaccinuri. 

Studiile științifice de tratament clinic în cazul Covid-19 publicate, în afara studiilor clinice în curs de derulare, constau în cea mai mare parte în raportări descriptive și serii de cazuri din China și din alte țări afectate în timpul acestei pandemii. Prin urmare, rezultatele, inclusiv procentele cazurilor de deces, trebuie interpretate cu precauție, având în vedere prezența unor confuzii și prejudecăți de selecție, precum și eterogenitatea populației, testarea și abordările de tratament. 

Actualele centre pentru controlul și prevenirea bolilor pentru îngrijirea clinică a pacienților cu COVID-19 evidențiază faptul că nu este disponibil un tratament specific pentru COVID-19 și subliniază că managementul ar trebui să includă punerea promptă în aplicare în cazul acestei infecții a măsurilor recomandate de prevenire și control și de gestionare favorabilă a complicațiilor. Ghidul centrelor pentru controlul și prevenirea bolilor menționează în mod specific că medicamentele din clasa corticosteroizilor trebuie evitate, cu excepția cazului în care sunt indicate din alte motive. Substanțele active aflate încă în studiu, în special remdesivirul, sunt menționate ca opțiuni în cadrul acestei terapii, fie prin utilizarea compasională, fie în contextul unor studii clinice în curs.

În mod similar, ghidurile actuale de management clinic ale Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) afirmă nu există dovezi actuale care să recomande vreun tratament anti-COVID-19 specific pentru pacienții cu COVID-19 confirmat.  Ghidul subliniază rolul îngrijirii de susținere bazate pe severitatea bolii, de la tratamentul simptomatic pentru forma ușoară până la managementul ventilator bazat pe dovezi pentru ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome, respectiv sindromul de detresă respiratorie acută), recunoașterea precoce și tratamentul infecțiilor bacteriene și a sepsisului în cazul pacienților critici.

Ghidul recomandă să nu se administreze sistemic corticosteroizi pentru tratamentul pneumoniei virale în afara studiilor clinice, iar terapia anti-COVID-19 de cercetare trebuie să fie utilizată numai în studiile controlate, randomizate. În această privință, OMS a anunțat planurile de a lansa un studiu clinic amplu, global, denumit SOLIDARITY, fiind un proiect de studiu pragmatic, care va randomiza cazurile confirmate în îngrijire standard sau în una din patru direcții de tratament activ (remdesivir, clorochină sau hidroxiclorochină, lopinavir/ritonavir sau lopinavir/ritonavir plus interferon-β) pe baza disponibilității locale de medicamente.

Citește și: Lopinavirul, ritonavirul și ribavirina – substanțe active potențial eficiente în terapia compasională din infecția Covid-19

Remdesivirul

Remdesivirul este cunoscut oficial sub numele de GS-5734 și este un promedicament (bioprecursor) sub formă de monofosfat care se biotransformă în organismul uman într-un analog activ al nucleozidului adenozin-trifosfat. Agentul a fost descoperit în cadrul unui proces de screening pentru agenți antimicrobieni cu activitate împotriva ribovirusurilor, precum cele din familiile Coronaviridae și Flaviviridae. Cercetarea și dezvoltarea agentului a avut rezultate promițătoare în timpul răspândirii focarului virusului Ebola, datorită valorii reduse a CE₅₀ și a selectivității sale asupra polimerazei gazdă împotriva virusului Ebola. În prezent, remdesivirul reprezintă o terapie potențial promițătoare pentru COVID-19, datorită spectrului său larg, activitate in vitro marcată împotriva mai multor nCoV, inclusiv SARS-CoV-2 cu valori ale CE₅₀ și CE₉₀ de 0.77 μM și respectiv 1.76 μM.  În cadrul studiilor legate de infecția pulmonară murină cu MERS-CoV, remdesivirul a prevenit hemoragia pulmonară și a redus titrurile pulmonare virale în mai mare măsură decât alți agenți.

Siguranța și farmacocinetica remdesivirului au fost evaluate în studiile clinice în fază I pe o singură doză și pe mai multe doze. Remdesivirul a demonstrat o farmacocinetică liniară în intervalul de doze studiat și un timp de înjumătățire intracelulară mai mare de 35 de ore. În urma administrării în doze multiple, au avut loc creșteri reversibile ale aspartat-aminotransferazei și alanin-aminotransferazei. Posologia actuală aflată în studiu este reprezentată de o singură doză de atac de 200 mg, urmată de perfuzarea zilnică a unei doze de 100 mg. În acest moment nu sunt recomandate ajustări ale posologiei în caz de afectări hepatice sau renale, dar inițierea terapiei nu este recomandată în cazul pacienților cu o rată estimată de filtrare glomerulară mai mică de 30 mL/min.

Prima utilizare clinică a remdesivirului a fost pentru tratamentul Ebola. Cu toate acestea, au fost raportate cazuri de succes în caz de utilizare a remdesivirului pentru COVID-19.  Studiile clinice sunt în desfășurare pentru evaluarea siguranței și activității antivirale a remdesivirului în cazul pacienților cu COVID-19 în formă ușoară până la moderată sau severă. Important de precizat este că Institutele Naționale de Sănătate (NIH, National Institutes of Health) sponsorizează un studiu adaptat, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care va elucida eficacitatea remdesivirului în comparație cu terapia de susținere. Important de reținut este că remdesivirul nu este în prezent aprobat de FDA și poate fi obținut în contextul terapiei compasionale sau în contextul înscrierii într-un studiu clinic.

Favipiravirul

Favipiravirul, cunoscut anterior ca T-705, este un promedicament al unei nucleotide purinice, favipiravir ribofuranozil-5′-trifosfat. Agentul activ inhibă ARN-polimeraza, oprind replicarea virală. Majoritatea datelor preclinice în cazul favipiravirului provin din activitatea sa antigripală și anti-Ebola. Cu toate acestea, agentul a demonstrat, de asemenea, spectru larg împotriva altor ribovirusuri. In vitro, CE₅₀ a favipiravirului împotriva SARS-CoV-2 a fost de 61.88 μM/L în celulele Vero E6.

Au fost propuse diverse scheme de administrare pe baza tipului de indicație infecțioasă. Variațiile posologiei se datorează valorilor CE₅₀ ale favipiravirului, mai mici descrise împotriva gripei în comparație cu Ebola și SARS-CoV-2. În tratamentul COVID-19, trebuie luate în considerare dozele mai mari din intervalul de dozare respectiv. Se administrează inițial doze de atac de 2400 mg până la 3000 mg la fiecare 12 ore, de două ori, urmate de doze de întreținere de la 1200 mg la 1800 mg la fiecare 12 ore. Timpul de înjumătățire plasmatică este de aproximativ 5 ore. Favipiravirul prezintă efecte adverse moderate și este în general bine tolerat, deși profilul reacțiilor adverse în caz de doze mai mari este limitat. Favipiravirul este disponibil în prezent în Japonia pentru tratamentul gripei și nu este disponibil în Statele Unite pentru utilizare clinică.

Experiența clinică limitată a fost raportată în ideea utilizării acestuia în infecția COVID-19. Într-un studiu prospectiv, randomizat, multicentric, faviripiravirul (n = 120) a fost comparat cu umifenovirul (n = 120) în tratamentul infecțiilor COVID-19 moderate și severe. Diferențele de recuperare clinică din ziua 7 au fost observate în cazul pacienților cu infecții moderate (71.4% în cazul favipiravirului și 55.9% în cazul umifenovirului, P = 0.019). Nu s-au observat diferențe semnificative în cazurile severe sau severe și moderate (combinate). 

Citește și: Legătura dintre obezitate și severitatea infecției produse de SARS-CoV-2

Referințe științifice:

Chen  C , Huang  J , Cheng  Z ,  et al. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: a randomized clinical trial. medRxiv. Preprint posted March 27, 2020. 

Chinello  P , Petrosillo  N , Pittalis  S , Biava  G , Ippolito  G , Nicastri  E ; INMI Ebola Team.  QTc interval prolongation during favipiravir therapy in an Ebolavirus-infected patient.   PLoS Negl Trop Dis. 2017;11(12):e0006034. 

Furuta  Y , Komeno  T , Nakamura  T .  Favipiravir (T-705), a broad spectrum inhibitor of viral RNA polymerase.   Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2017;93(7):449-463. 

Gordon DE, Jang GM, Bouhaddou M, et al. A SARS-CoV-2-human protein-protein interaction map reveals drug targets and potential drug-repurposing. bioRxiv. Preprint posted March 22, 2020. 

Kumagai  Y , Murakawa  Y , Hasunuma  T ,  et al.  Lack of effect of favipiravir, a novel antiviral agent, on QT interval in healthy Japanese adults.   Int J Clin Pharmacol Ther. 2015;53(10):866-874. 

Liu  C , Zhou  Q , Li  Y ,  et al.  Research and development of therapeutic agents and vaccines for COVID-19 and related human coronavirus diseases.   ACS Cent Sci. 2020;6(3):315-331. 

Mentré  F , Taburet  AM , Guedj  J ,  et al.  Dose regimen of favipiravir for Ebola virus disease.   Lancet Infect Dis. 2015;15(2):150-151. 

Shiraki  K , Daikoku  T .  Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections.  [published online February 22, 2020.  Pharmacol Ther. 2020;107512. 

Sissoko  D , Laouenan  C , Folkesson  E ,  et al; JIKI Study Group.  Experimental treatment with favipiravir for Ebola virus disease (the JIKI Trial): a historically controlled, single-arm proof-of-concept trial in Guinea  [published correction appears in PLoS Med. 2016;13(4):e1002009.  

www.cdc.gov

www.fda.gov