Umifenovir | Studii privind eficacitatea sa în terapia COVID-19

Răspândirea rapidă a patologiei induse de noul coronavirus (COVID-19), cauzată de infecția severă acută cu SARS-CoV-2, a dus la peste 6.4 milioane de cazuri de infectare și peste 370000 de decese până în prezent. Situația epidemiologică este încă severă în întreaga lume din cauza lipsei unui vaccin și a medicamentelor antivirale specifice împotriva acestui virus extrem de infecțios. Acest lucru induce anxietate și stres în rândul populației.

Pe baza experienței anterioare referitoare la tratamente ale sindromului respirator acut sever (SARS) și sindromului respirator din Orientul Mijlociu (MERS), unele medicamente antivirale potențiale au fost aprobate și utilizate de urgență în cazul pacienților cu COVID-19, precum interferonul, ribavirina, hidroxiclorochina, lopinavirul , ritonavirul și umifenovirul. Cu toate acestea, eficacitatea specifică a acestor medicamente în caz de COVID-19 rămâne în continuare neclară și controversată, în special având în vedere faptul că aproape toate studiile multicentrice recente, randomizate, controlate (RCT) nu au reușit să observe beneficiile acestora.

De exemplu, Cao și colaboratorii săi nu au observat niciun beneficiu al tratamentului cu asocierea lopinavir-ritonavir în cazul pacienților adulți cu COVID-19 formă severă. În mod similar, remdesivirul nu a fost asociat cu beneficii clinice semnificative și hidroxiclorochina nu a dus la o probabilitate semnificativ mai mare de conversie negativă.

Recent, din ce în ce mai mulți cercetători au început să se concentreze pe eficacitatea umifenovirului, posibil util în COVID-19. Umifenovirul este un agent antiviral cu spectru larg care ar putea inhiba eficient fuziunea virusului cu celulele gazdă și este deja autorizat pentru profilaxia și tratamentul gripei. Cercetările anterioare au scos la iveală faptul că umifenovirul este un inhibitor eficient al SARS-CoV-2 in vitro.

Cu toate acestea, se știe puțin despre eficacitatea clinică reală a umifenovirului in vivo din cauza lipsei RCT pe scară largă. Unele studii clinice recente la scară mică, cu dimensiunea limitată a eșantionului, au tras concluzii controversate despre eficacitatea umifenovirului în caz de COVID-19. De exemplu, Wang și colaboratorii săi au descoperit că tratamentul cu umifenovir a arătat tendința de a îmbunătăți rata de eliminare din organism a virusului și de a reduce rata mortalității. Cu toate acestea, Lian și colaboratorii săi au demonstrat că tratamentul cu umifenovir nu este asociat cu rezultate îmbunătățite.

Citește și: Dexametazona în managementul infecției Covid-19

Având în vedere situația de urgență indusă de patologia COVID-19 la nivel mondial și eficacitatea incertă a umifenovirului în cazul pacienților, la ora actuală mai multe studii se focalizează pe această substanță activă în încercarea de a evalua eficacitatea și siguranța umifenovirului în COVID-19.

Umifenovirul (cu denumirea comercială de Arbidol®) este o moleculă de mici dimensiuni, un derivat indolic, care a fost dezvoltat pentru prima dată în 1988 în Rusia și de atunci a fost aprobat în Rusia și China pentru tratamentul și profilaxia infecțiilor induse de virusurile gripale A și B. Ulterior, umifenovirul a demonstrat eficacitate antivirală in vitro în cazul infecțiilor produse de tulpinile de virus răspândite pe scară largă, precum virusul Ebola, herpesvirusul uman 8 (HHV-8) și virusul hepatitei C (VHC).

Mecanismul său principal de acțiune este de a bloca fuziunea membranei virus-celulă, precum și fuziunea virus-endosom prin încorporarea în membranele celulare și interferența cu rețeaua de legare de fosfolipide. În cazul virusului gripal, s-a dovedit că interacționează direct cu particulele de virus pentru a stabiliza hemaglutinina (HA), reducând probabilitatea de a atinge pragul de pH scăzut necesar pentru tranziția conformațională în HA funcțională fusogenică.

Umifenovirul poate bloca simultan intrarea virusului în celulele țintă, deasemenea inhibă sinteza ARN-ului viral și stimulează imunitatea prin inducerea interferonului seric și activarea fagocitelor. Umifenovirul are, de asemenea, efecte antivirale directe și superioare în stadiul incipient al replicării virale in vitro pentru SARS.

Blaising și colaboratorii săi au raportat activitatea in vitro a umifenovirului împotriva SARS-CoV-1 și SARS-CoV-2. Un studiu de cohortă retrospectivă a raportat că în comparație cu grupul tratat numai cu lopinavir-ritonavir (LPV-RTV), combinația de umifenovir și LPV-RTV a arătat o rată crescută de conversie negativă a SARS-CoV-2 și a rezultatelor îmbunătățite ale scanării CT toracice. Cu toate acestea, un alt studiu prospectiv a arătat că, comparativ cu favipiravirul, umifenovirul are un rezultat inferior în rata de recuperare clinică și ameliorarea febrei și tusei.

Așadar, pe baza studiilor anterioare, eficacitatea umifenovirului în caz de COVID-19 in vivo nu este satisfăcătoare. O explicație plauzibilă este aceea că este necesară o doză mai mare de umifenovir pentru a obține un efect de suprimare al SARS-CoV-2 în cazul pacienților care să fie egal cu cel care a fost obținut in vitro. De exemplu, Sheahan și colaboratorii săi au demonstrat că remdesivirul și IFN-ul au o activitate antivirală superioară împotriva MERS-CoV in vitro. Totuși, această presupunere trebuie verificată în studiile viitoare.

Există două studii randomizate și open-label în China, care investighează eficacitatea și siguranța umifenovirului împotriva COVID-19. Efectul umifenovirului în asociere cu tratamentul standard versus LPV-RTV în asociere cu tratamentul standard vor fi evaluate în studiul clinic NCT04252885, iar efectul umifenovirului în asociere cu tratamentul standard versus tratamentul standard va fi testat în studiul clinic NCT04260594.

La ora actuală cei mai mulți pacienți cu COVID-19 primesc în principal terapii de susținere și de ameliorare a simptomatologiei, din cauza lipsei de dovezi clinice pentru medicamente antivirale eficiente împotriva SARS-coV-2. Umifenovirul a fost recomandat pentru tratamentul COVID-19 în unele țări în prezent. Cu toate acestea, dovezile clinice sunt încă limitate.

Liu și colaboratori săi au efectuat o revizuire sistematică a eficacității umifenovirului în caz de COVID-19 pe baza dovezilor din studiile SARS-CoV-2 și a altor infecții virale acute. Aceștia au inclus patru studii și au concluzionat că există dovezi limitate ale efectelor tratamentului cu umifenovir în cazul pacienților cu COVID-19. Principala concluzie a analizei studiilor este că umifenovirul este asociat cu o rată negativă mai mare a PCR în ziua 14 în cazul pacienților adulți cu COVID-19 și această constatare poate fi utilă pentru țările cu statut socioeconomic scăzut.

Cu toate acestea, umifenovirul nu este asociat cu rata negativă a PCR în ziua 7, rata de atenuare a simptomelor în ziua 7 sau incidența evenimentelor adverse. Motivele creșterii ratei negative a PCR în ziua 14 sunt încă până acum neclare. Conform raportărilor anterioare, timpul mediu de seroconversie pentru anticorpi, IgM și IgG a fost ziua 11, ziua 12, și ziua 14, respectiv 34. Prin urmare, este posibil ca efectele umifenovirului asupra ritmului negativ de conversie să fie observate numai după 2 sau 3 săptămâni de la debut.

Citește și: Terapia antitrombotică în cazul pacienților cu COVID-19

Bibliografie:

Blaising J, Polyak SJ, Pécheur E-I. Arbidol as a broad-spectrum antiviral: an update. Antivir Res. 2014;107:84–94.

Blaising J, Polyak SJ, Pécheur EI. Arbidol as a broad‐spectrum antiviral: an update. Antiviral Res. 2014;107:107‐194.

Boriskin YS, Leneva IA, Pecheur EI, Polyak SJ. Arbidol: a broad-spectrum antiviral compound that blocks viral fusion. Curr Med Chem. 2008;15(10):997–1005. doi: 10.2174/092986708784049658.

Chen C, Zhang Y, Huang J, Yin P, Cheng Z, Wu J et al. Favipiravir versus arbidol for COVID-19: a randomized clinical trial.

Deng L, Li C, Zeng Q, Liu X, Li X, Zhang H, et al. Arbidol combined with LPV/r versus LPV/r alone against corona virus disease 2019: a retrospective cohort study. J Infect. 2020.

Dong L, Hu S, Gao J. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19) Drug Discov Ther. 2020;14(1):58–60.

Khamitov RA, SIa L, Shchukina VN, Borisevich SV, Maksimov VA, Shuster AM. Antiviral activity of arbidol and its derivatives against the pathogen of severe acute respiratory syndrome in the cell cultures. Vopr Virusol. 2008;53(4):9‐13.

Leneva IA, Russell RJ, Boriskin YS, Hay AJ. Characteristics of arbidol-resistant mutants of influenza virus: implications for the mechanism of anti-influenza action of arbidol. Antivir Res. 2009;81(2):132–140.

Lian N, Xie H, Lin S, Huang J, Zhao J, Lin Q. Umifenovir treatment is not associated with improved outcomes in patients with coronavirus disease 2019: a retrospective study. Clin Microbiol Infect. 2020;S1198‐743X(20):30234‐2.

McKee DL, Sternberg A, Stange U, Laufer S, Naujokat C. Candidate drugs against SARS‐CoV‐2 and COVID‐19. Pharmacol Res. 2020;157:104859.

Pécheur E-I, Borisevich V, Halfmann P, Morrey JD, Smee DF, Prichard M, et al. The synthetic antiviral drug arbidol inhibits globally prevalent pathogenic viruses. J Virol. 2016;90(6):3086–3092.

Villalaín J. Membranotropic effects of arbidol, a broad anti-viral molecule, on phospholipid model membranes. J Phys Chem B. 2010;114(25):8544–8554.

Wang C, Pan R, Wan X, et al. A longitudinal study on the mental health of general population during the COVID‐19 epidemic in China. Brain Behav Immun. 2020;87(20):40‐48. 10.1016/j.bbi.2020.04.028 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Wang C, Pan R, Wan X, et al. Immediate psychological responses and associated factors during the initial stage of the 2019 coronavirus disease (COVID‐19) epidemic among the general population in China. Int J Environ Res Public Health. 2020;17(5):1729 10.

Wang X, Cao R, Zhang H, et al. The anti‐influenza virus drug, arbidol is an efficient inhibitor of SARS‐CoV‐2 in vitro. Cell Discov. 2020;6:28.

Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID‐19: a randomised, double‐blind, placebo‐controlled, multicentre trial. Lancet. 2020;395(10236):1569‐1578.

Ești farmacist sau asistent de farmacie și ești în căutarea unui loc de muncă? Creează-ți un cont aici, iar noi îți prezentăm cele mai bune oferte de angajare de la clinici și spitale de top din România.