Tianeptina, un antidepresiv atipic modern – mecanism de acțiune și efecte

Tianeptina este un nou agent antidepresiv, atât din punct de vedere structural (înrudit cu cele triciclice), cât și în ceea ce privește profilul farmacodinamic.

Spre deosebire de alți agenți antidepresivi, tianeptina favorizează reabsorbția serotoninei (5-hidroxitriptamina, 5-HT) în sinaptozomii de la nivelul creierului de șobolan și de la nivelul trombocitelor umane și de șobolan, crește concentrația acidului 5-hidroxiindolacetic (5-HIAA) de la nivelul țesutului cerebral și al plasmei și reduce comportamentul indus de stimularea serotoninergică. Tianeptina reduce răspunsul hipotalamio-hipofizo-suprarenal la stres, antagonizează deficitele de comportament induse de stres și previne modificările morfologiei cerebrale.

Eficacitatea antidepresivă a tianeptinei, așa cum se arată în două studii în cazul pacienților cu depresie majoră sau tulburare bipolară depresivă cu sau fără melancolie, este mai mare decât în cazul administrării placebo. În cazul pacienților cu depresie majoră fără melancolie sau trăsături psihotice, tulburare bipolară depresivă sau tulburare distimică, eficacitatea antidepresivă a terapiei cu tianeptină pe termen scurt (4 săptămâni până la 3 luni) pare a fi similară cu cea a amitriptilinei, imipraminei și fluoxetinei și poate fi superioară celei a maprotilinei în cazul pacienților cu depresie și anxietate intense. Cu toate acestea, în aceste studii au fost utilizate doze submaximale de amitriptilină și maprotilină. Această dovadă preliminară sugerează că tianeptina poate fi eficientă și în cazul pacienților cu depresie endogenă. S-au observat îmbunătățiri terapeutice progresive cu până la 1 an de tratament cu tianeptină, iar terapia pe termen lung poate reduce rata de recidivă sau reapariție. Tianeptina este eficientă în tratamentul depresiei în cazul subgrupurilor de pacienți în vârstă și în cazul subgrupurilor de pacienți care se recuperează după încetarea utilizării abuzive a alcoolului.

Tianeptina a fost mai eficientă în reducerea anxietății psihice decât în cazul placebo la pacienții cu depresie majoră sau tulburare bipolară depresivă cu sau fără melancolie. Așa cum am mai precizat, proprietățile anxiolitice generale ale tianeptinei în cazul pacienților cu depresie și anxietate coexistă și par a fi similare cu cele ale amitriptilinei, imipraminei și fluoxetinei și pot fi superioare celor ale maprotilinei, deși s-au utilizat doze submaximale de amitriptilină și maprotilină. Nu s-au efectuat studii asupra tianeptinei în cazul pacienților cu anxietate primară.

Tianeptina este bine tolerată pe termen scurt (3 luni) și lung (până la 1 an). Incidența xerostomiei (38 față de 20%), constipației (19 față de 15%), sincopei (23 față de 13%), somnolenței (17 față de 10%) și hipotensiunii posturale (8 față de 3%) sunt mai mari în cazul amitriptilinei decât în cazul tianeptinei. Insomnia și coșmarurile apar în mai mare măsură în cazul pacienților tratați cu tianeptină decât în cazul pacienților tratați cu amitriptilină (20 față de 7%). Lipsa relativă de efecte adverse sedative, anticolinergice și cardiovasculare în cazul tianeptinei, o face deosebit de potrivită pentru utilizare în cazul vârstnicilor și în cazul pacienților care se recuperează după încetarea utilizării abuzive a alcoolului. Acești pacienți sunt cunoscuți ca având o sensibilitate crescută la efectele adverse asociate cu medicamentele psihotrope. Sistarea administrării tianeptinei nu a fost asociată cu apariția sindromului de abstinență și nu au fost raportate decese cauzate de supradozaj.

Astfel, tianeptina este un agent antidepresiv unic care crește recaptarea serotoninei, în timp ce, în mod paradoxal, are o activitate terapeutică bine documentată în comparație cu alți agenți antidepresivi. Tianeptina are, de asemenea, proprietăți anxiolitice în cazul pacienților cu depresie și anxietate intense și pare să aibă un profil de tolerabilitate mai bun decât amitriptilina din punct de vedere al efectelor adverse anticolinergice, sedative și cardiovasculare. Aceste proprietăți pot fi deosebit de utile în cazul pacienților cu anxietate și depresie coexistente, precum și la vârstnici și pacienți care se recuperează după încetarea utilizării abuzive a alcoolului.

Proprietăți farmacodinamice

Tianeptina este un nou agent antidepresiv care, spre deosebire de antidepresivele triciclice clasice sau inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), stimulează reabsorbția serotoninei la nivel presinaptic la nivelul creierului de șobolan (în zona cortexului și hipocampului) și la nivelul trombocitelor de șobolan și om atât pe termen scurt, cât și pe termen lung. Tianeptina și metaboliții săi nu au niciun efect asupra reabsorbției  serotoninei in vitro. Activitatea tianeptinei pare a fi selectivă pentru mecanismele serotonergice, deși majoritatea rapoartelor științifice arată că medicamentul nu se leagă de subtipurile de receptori ai serotoninei.

Tianeptina nu afectează în mod direct absorbția sau eliberarea de dopamină și nu interferează cu activitatea monoaminoxidazei sau cu reabsorbția monoaminelor. Cu toate acestea, tianeptina crește concentrația acidului dihidroxifenilacetic (metabolit al dopaminei) și crește concentrațiile extracelulare de dopamină.

Spre deosebire de alte antidepresive triciclice și paroxetină, în studiile efectuate, tianeptina a redus majoritatea comportamentelor induse de 5-hidroxitriptofan (5-HTP, un precursor al serotoninei) în cazul șobolanilor, în timp ce nu a avut niciun efect asupra comportamentului indus de stimularea receptorilor serotoninergici postsinaptici. Cu toate acestea, după administrarea de tianeptină timp de 4 săptămâni, răspunsurile comportamentale la triptofan sau 5-HTP nu au fost afectate sau intensificate și au fost similare cu cele obținute în urma administrării de paroxetină. Proprietățile antidepresive ale tianeptinei au fost demonstrate în cadrul modelelor animale de depresie. Tianeptina a redus, de asemenea, anxietatea în cazul șobolanilor (în cadrul testului de interacțiune socială) și a combătut anxietatea indusă de sistarea bruscă a administrării îndelungate de benzodiazepine și de etanol.

Tianeptina reduce stimularea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenaliene ca răspuns la stres, antagonizează deficitele de comportament induse de stres în cadrul modelelor animale ale depresiei și previne modificările provocate de stres sau corticosteron în morfologia cerebrală. Deși mecanismul exact al acestor efecte este necunoscut, dovezile studiilor științifice sugerează că efectele tianeptinei asupra recaptării serotoninei sunt în concordanță cu aceste observații.

Tianeptina nu a avut efecte semnificative asupra memoriei sau vigilenței în cazul voluntarilor sănătoși. Dozele unice au avut efecte de activare, urmate de sedare conform cartografierii electroencefalografice (EEG). Tianeptina nu afectează în mod semnificativ parametrii EEG de somn în cazul voluntarilor sănătoși.

Efecte asupra memoriei, vigilenței și somnului

În două studii crossover controlate dublu-orb în cazul unor tineri voluntari sănătoși, tianeptina, administrată în doză de 37.5 mg/zi timp de 1 săptămână nu a avut efecte semnificative asupra memoriei, după cum a fost evaluată prin învățare verbală sau vizuală, sau asupra memoriei sau vigilenței, după cum a fost evaluată prin testele computerizate ale funcție de alertă, recunoaștere continuă și facilitare semantică și un chestionar de memorie. 

Cu toate acestea, într-un studiu dublu-orb controlat cu placebo, în cazul a 16 voluntari sănătoși, doze unice de teianeptină (de 12.5 și, respectiv, 25 mg) au avut efecte de activare urmate de sedare conform mapării EEG, în timp ce inițial fluvoxamina a indus sedare urmată de activare. Creșterea treptată a dozelor unice de tianeptină (de la 4.2 până la 337.5 mg) în cazul a 8 voluntari sănătoși nu a avut niciun efect asupra activității EEG. O singură doză de tianeptină 12.5 mg administrată în cazul a 10 tineri (cu vârste cuprinse între 21 și 39 de ani) voluntari sănătoși cu o oră înainte de a merge la culcare, într-un studiu crossover controlat cu placebo dublu-orb, nu a modificat semnificativ parametrii EEG de somn, inclusiv latența debutului somnului, timpul total de somn, numărul de treziri, timpul total de somn nonREM, timpul total de somn REM și latența somnului REM. A existat o tendință de creștere a perioadei de somn și a duratei somnului în etapa a 4-a a somnului. Cu toate acestea, calitatea somnului a fost considerată semnificativ „mai neliniștită” cu tianeptină decât cu placebo, conform chestionarului subiectiv Leeds. Alte elemente ale somnului nu au fost modificate.

Efectele asocierii dintre tianeptină și etanol

Atât tianeptina cât și etanolul cresc reabsorbția sertoninei de la nivel sinaptic, studiile sugerând că tianeptina și etanolul au același loc de acțiune la nivelul sinaptozomilor serotoninergici. Tianeptina a redus semnificativ aportul de etanol în cazul șobolanilor, în timp ce fluoxetina a redus aportul de etanol, aportul alimentar și greutatea corporală. Studiile au concluzionat că reducerea consumului de etanol și anxietatea asociată cu sistarea bruscă a administrării îndelungate a etanolului cu tianeptină pot fi explicate prin efectul său asupra funcției serotoninei.

Referințe științifice:

Ansseau M. The paradox of tianeptine. Eur Psychiatry 1993; 8 Suppl. 2: 89s–93s

Bertorelli R, Amoroso D, Girotti P, et al. Effect of tianeptine on the central cholinergic system: involvement of serotonin. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1992 Mar; 345: 276–81

Curzon G. Serotonergic mechanisms of depression. Clin Neuropharmacol 1988; 11 Suppl. 2: 11–20

Datla KP, Curzon G. Behavioural and neurochemical evidence for the decrease of brain extracellular 5-HT by the antidepressant drug tianeptine. Neuropharmacology 1993 Sep; 32: 839–45

Fattaccini CM, Bolaños Jimenez F, Gozlan H, et al. Tianeptine stimulates uptake of 5-hydroxytryptamine in vivo in the rat brain. Neuropharmacology 1990 Jan; 29: 1–8

Garattini S. Tianeptine enhances 5-HT uptake and inhibits experimental depression and stress [abstract 1402]. 9th World Congress of Psychiatry; 1993 Jun 6–12

Invernizzi R, Pozzi L, Garattini S, et al. Tianeptine increases the extracellular concentrations of dopamine in the nucleus accumbens by a serotonin-independent mechanism. Neuropharmacology 1992 Mar; 31: 221–7

Kato G, Weitsch AF. Neurochemical profile of tianeptine, a new antidepressant drug. Clin Neuropharmacol 1988; 11 Suppl 2: S43–50

Koshikawa N, Mocaër E, Stephenson JD. The effects of tianeptine on wet-dog shakes, fore-paw treading and a flexor reflex in rats are consistent with enhancement of 5-hydroxytrypt-amine uptake. Eur J Pharmacol 1991 May 30; 198: 51–7

Labrid C, Mocaër E, Kamoun A. Neurochemical and pharmacological properties of tianeptine, a novel antidepressant. Br J Psychiatry 1992 Feb; 160 Suppl. 15: 56–60

Mennini T, Mocaer E, Garattini S. Tianeptine, a selective enhancer of serotonin uptake in rat brain. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1987 Nov; 336: 478–82

Mocaër E, Rettori MC, Kamoun A. Pharmacological antidepressive effects and tianeptine-induced 5-HT uptake increase. Clin Neuropharmacol 1988; 11 Suppl 2: S32–42

Ortiz J, Mocaër E, Artigas F. Effects of the antidepressant drug tianeptine on plasma and platelet serotonin concentrations in the rat. Eur J Pharmacol 1991 Jul 9; 199: 335–9

Sacchetti G, Bonini I, Waeterloos GC, et al. Tianeptine raises dopamine and blocks stress-induced noradrenaline release in the rat frontal cortex. Eur J Pharmacol 1993 May 19; 236: 171–5

Piperea Alice

Mă numesc Alice Piperea, sunt absolventă șef de promoție a Facultății de Farmacie a UMF Carol Davila cu media 10.00, sunt fostă olimpică națională la chimie, farmacist primar în laborator farmaceutic și doctor în farmacie. Am o mare pasiune pentru domeniul farmaceutic, chimie și profesia didactică și mă consider o norocoasă pentru că fac exact ceea ce îmi place: sunt Lector universitar la Facultatea de Farmacie a UTM și le predau studenților disciplina pe care am îndrăgit-o cel mai mult în anii studenției: Toxicologia.