Tianeptina, un antidepresiv atipic modern – profil farmacocinetic, eficacitate și tolerabilitate

Tianeptina este un nou agent antidepresiv, atât din punct de vedere structural (înrudit cu cele triciclice), cât și în ceea ce privește profilul farmacodinamic.

Proprietăți farmacocinetice

După administrarea unei singure doze orale de 12.5 mg de tianeptină la tineri voluntari sănătoși, concentrația plasmatică maximă (Cmax) a fost de 0.3 mg/L, timpul până la atingerea Cmax (tmax) a fost de 0.94 h și biodisponibilitatea a fost de 99%. Tianeptina nu suferă prim pasaj hepatic. Ingestia alimentelor întârzie absorbția tianeptinei, dar nu afectează gradul de absorbție a tianeptinei. 

Volumul aparent de distribuție a tianeptinei este scăzut (0.5 până la 0.8 L/kg) și legarea de proteinele plasmatice ​​este crescută (în proporție de aproximativ 95%). 

Farmacocinetica tianeptinei este liniară, dependentă de doză.

Tianeptina este metabolizată pe cale extrarenală. Mai puțin de 3% din doză este excretată nemetabolizată la nivel renal. Calea majoră de biotransformare a tianeptinei este preprezentată de oxidarea în poziția β. Metaboliții principali în plasmă și, respectiv, în urină sunt acidul pentanoic și acidul propionic. Acidul pentanoic prezintă activitate antidepresivă.

Profilul farmacocinetic general al dozelor unice de tianeptină în cazul adulților cu depresie este similar cu cel al voluntarilor sănătoși, deși timpul de înjumătățire plasmatică de eliminare finală (t½β) este mai lung (6.3 față de 2.5 ore). Mai mult, farmacocinetica generală a tianeptinei la starea de echilibru este similară cu cele după administrarea unei doze unice, deși aria de sub curba concentrației în funcție de timp (ASC) a fost semnificativ mai mare după 1 lună de administrare, decât după o doză unică (1.3 față de 1 mg/L∙h).

T½β și ASC a acidului pentanoic după o singură doză orală de 12.5 mg de tianeptină au fost crescute în cazul pacienților cu insuficiență renală cronică. În mod similar, t½β al tianeptinei (după administrare orală și intravenoasă) a fost crescut, clearance-ul tianeptinei (după administrarea intravenoasă) a fost scăzut, iar Cmax și tmax ai acidului pentanoic (după administrarea orală) au crescut în cazul vârstnicilor în comparație cu subiecții mai tineri. Astfel, se recomandă ajustări ale dozei în cazul pacienților cu insuficiență renală cronică și în cazul vârstnicilor. Ajustarea dozelor nu pare a fi necesară în cazul pacienților supuși hemodializei sau în cazul celor cu alcoolism cronic și nu este probabil să fie necesară la pacienții cu insuficiență hepatică compensată.

Eficacitatea terapeutică a tianeptinei

Eficacitatea tianeptinei în tratamentul depresiei a fost mai mare decât cea a placebo conform a două studii în cazul pacienților cu depresie majoră sau tulburare bipolară deprimată, cu sau fără melancolie. Mai mult decât atât, eficacitatea antidepresivă a tianeptinei în doze de 25 până la 50 mg/zi administrate timp de 4 săptămâni până la 3 luni pare a fi similară cu cea a amitriptilinei în doze de 50 până la 100 mg/zi, a imipraminei în doze de 100 până la 200 mg/zi și a fluoxetinei în doze de 20 mg/zi în cazul pacienților cu depresie majoră fără melancolie sau trăsături psihotice, tulburare bipolară sau distimie.

Cu toate acestea, trebuie menționat că în aceste studii au fost utilizate doze submaximale de amitriptilină. Ratele de răspuns de 58 până la 78%, în conformitate cu Scala de evaluare a depresiei Montgomery-Åsberg (MÅDRS), Scala de evaluare a depresiei Hamilton (HDRS) sau scorurile Impresiei Clinice Globale (CGI), au fost raportate în cazul tianeptinei. Dovada unui studiu necomparativ sugerează că tianeptina poate fi eficientă și în cazul pacienților cu depresie endogenă.

Beneficiile terapeutice observate după terapia pe termen scurt par să crească progresiv cu terapia cu tianeptină pe termen lung (până la 1 an). Mai mult, tratamentul prelungit cu tianeptină poate reduce și incidența recidivei și reapariției depresiei. În prezent este în curs de desfășurare un studiu controlat cu placebo pentru terapia pe termen lung.

Proprietățile anxiolitice ale tianeptinei par a fi similare cu cele ale amitriptilinei, imipraminei și fluoxetinei și pot fi superioare celor ale maprotilinei în cazul pacienților cu depresie și anxietate marcate. Cu toate acestea, în cadrul acestor studii s-au utilizat doze submaximale de amitriptilină și maprotilină și nu s-au efectuat studii asupra tianeptinei în cazul pacienților cu anxietate primară. Tianeptina a redus scorul de evaluare a anxietății în Scala Hamilton (HARS) cu 36 până la 66%. Mai mult, tianeptina pare să reducă nevoia de administrare concomitentă de anxiolitice în comparație cu fluoxetina.

Terapia cu tianeptină pe termen scurt a redus efectiv depresia și anxietatea în cazul pacienților vârstnici cu depresie majoră, fără melancolie sau trăsături psihotice sau tulburări distimice. Beneficiile terapeutice au fost cel puțin susținute pe termen lung. Tianeptina a fost, de asemenea, eficientă în tratamentul pacienților cu depresie majoră sau tulburare distimică în urma sistării bruște a consumului îndelungat de alcool.

Eficacitatea tianeptinei în depresia post-alcoolică și în cazul sistării bruște a consumului îndelungat de alcool

Alcoolismul și depresia sunt frecvent asociate. Cu toate acestea, este adesea dificil să se stabilească care dintre stări a apărut prima. Deși alcoolul interferă cu metabolismul central al catecolaminelor, în special cu cel al serotoninei, ideea cu privire la o posibilă cauză comună pentru alcoolism și depresie este controversată. Este deosebit de importantă tratarea depresiei post-alcoolice după încetarea consumului de alcool, deoarece această afecțiune poate duce la recurgerea la consumul de alcool.

Tianeptina este eficientă în tratamentul depresiei majore sau a tulburărilor distimice în urma sistării consumului de alcoolul în cazul pacienților cu alcoolism anterior. Scorurile MADRS au fost reduse semnificativ de la valoarea inițială după un tratament de la 4 săptămâni la 3 luni cu tianeptină în doză de la 25 la 50 mg/zi, fiind reduse în mod semnificativ în cazul unui tratament de 1 an. Eficacitatea generală a tratamentului cu tianeptină timp de 4 și 8 săptămâni în cazul pacienților cu depresie după sistarea consumului de alcoolul a fost similară cu cea a amitriptilinei în ceea ce privește scorurile MADRS și HARS.

Cu toate acestea, după 4 săptămâni, reducerile scorurilor HSCL cu tianeptină au fost semnificativ mai mari decât cele cu amitriptilină (62 față de 44%). Analiza multivariată a scorurilor HSCL a arătat că diferențele dintre tratamente au fost legate de activitatea antidepresivă semnificativ mai mare și de îmbunătățirea sensibilității interpersonale cu tianeptină în comparație cu amitriptilina și efectele pozitive rezultate asupra efectelor somatice și a retardului psihomotor.

Pe lângă faptul că deține activitate antidepresivă, s-a demonstrat că tianeptina reduce în mod eficient anxietatea în cazul pacienților spitalizați pentru sistarea consumului de alcoolul și a depresiei asociate. Astfel, tianeptina este eficientă în tratamentul depresiei majore sau a tulburărilor distimice în urma sistării consumului de alcoolul. Rata recidivei consumului de alcool în urma sistării acestuia variază între 30 și 80%. În prezent, se evaluează efectul tianeptinei asupra recidivei alcoolismului. 

Tolerabilitatea

Tianeptina este bine tolerată pe termen scurt (3 luni) și lung (până la 1 an). Într-un studiu de practică generală care a implicat 1858 de pacienți cu depresie tratată cu tianeptină timp de 3 luni, cele mai frecvente reacții adverse au fost xerostomia (12%), constipația (4%), gustul amar (4%), somnolența (4%), creșterea în greutate (3%), starea de tensiune (3%) și greața (3%). În cazul a mai mult de 3300 de pacienți tratați cu tianeptină până la 1 an, nu au fost observate modificări semnificative ale frecvenței cardiace, tensiunii arteriale, conducerii cardiace sau funcției ventriculare. Mai puțin de 5% dintre pacienți s-au retras din tratamentul cu tianeptină pe termen scurt sau lung din cauza unui efect advers.

Tianeptina pare să aibă o tendință mai mică de a provoca efecte sedative, anticolinergice și cardiovasculare decât agenții antidepresivi triciclici clasici. Într-o revizuire a studiilor dublu-orb, xerostomia (38 față de 20%) a apărut în cazul amitriptilinei în măsură semnificativ mai mare decât în cazul pacienților tratați cu tianeptină. Ritmul cardiac a crescut în cazul amitriptilinei și a scăzut în cazul tianeptinei. De asemenea, a existat un procent mai mare de sincope (23 față de 13%), somnolență (17 față de 10%), hipotensiune arterială posturală (8 față de 3%) și constipație (19 față de 15%) în cazul amitriptilinei. Insomnia și coșmarurile au apărut în măsură semnificativ mai mare în cazul tianeptinei decât în ​​cazul amitriptilinei (20 față de 7%). În cazul pacienților tratați cu tianeptină nu s-au observat modificări electrocardiografice (ECG) semnificative. Profilul de tolerabilitate a tianeptinei a fost similar cu cel al fluoxetinei într-un studiu clinic.

Incidențele scăzute ale efectelor anticolinergice, sedării și cardiotoxicității fac tianeptina deosebit de utilă pentru utilizarea în cazul vârstnicilor și în cazul pacienților cu alcoolism anterior, despre care se știe că au o sensibilitate crescută la efectele adverse ale substanțelor psihotrope. O revizuire a studiilor necomparative în cazul a 549 de pacienți în vârstă și un studiu pe termen lung al tianeptinei în cazul a 130 de pacienți cu depresie după sistarea consumului de alcool susțin profilul favorabil de tolerabilitate al tianeptinei în cazul acestor grupuri de pacienți.

Referințe științifice:

Chamba G, Lemoine P, Flachaire E, et al. Increased serotonin platelet uptake after tianeptine administration in depressed patients. Biol Psychiatry 1991 Sep 15; 30: 609–17

Coppen AJ, Doogan BP. Serotonin and its place in the pathogenesis of depression. J Clin Psychiatry 1988; 49 Suppl: 4–11

De Simoni MG, Deluigi A, Clavenna A, et al. In vivo studies on the enhancement of serotonin reuptake by tianeptine. Brain Res 1992 Mar 6; 574: 93–7

Ortiz J, Mariscot C, Alvarez E, et al. Effects of the antidepressant drug tianeptine on plasma and platelet serotonin of depressive patients and healthy controls. J Affect Disord 1993 Dec; 29: 227–34

Whitton PS, Sarna GS, Datla KP, et al. Effects of tianeptine on stress-induced behavioural deficits and 5-HT dependent behaviour. Psychopharmacology 1991; 104(1): 81–5

Whitton PS, Sarna GS, O’Connell MT, et al. The effect of the novel antidepressant tianeptine on the concentration of 5-hydroxytryptamine in rat hippocampal dialysates in vivo. Neuropharmacology 1991 Jan; 30: 1–4

Piperea Alice

Mă numesc Alice Piperea, sunt absolventă șef de promoție a Facultății de Farmacie a UMF Carol Davila cu media 10.00, sunt fostă olimpică națională la chimie, farmacist primar în laborator farmaceutic și doctor în farmacie. Am o mare pasiune pentru domeniul farmaceutic, chimie și profesia didactică și mă consider o norocoasă pentru că fac exact ceea ce îmi place: sunt Lector universitar la Facultatea de Farmacie a UTM și le predau studenților disciplina pe care am îndrăgit-o cel mai mult în anii studenției: Toxicologia.