Neurotoxicitatea amfetaminelor în context de abuz și utilizare terapeutică

Este amfetamina neurotoxică atunci când este utilizată în scop terapeutic?

Studiile nu au concluzionat dacă administrarea pe termen lung a amfetaminelor eliberate pe bază de prescripție medicală, la dozele abuzate de subiecții umani poate produce modificări similare la nivelul sistemului dopaminergic. Deoarece dovezile privind neurotoxicitatea mediată de amfetamine în cazul rozătoarelor provin în principal din studii în care dozele mari au fost administrate parenteral și deoarece expunerea repetată a rozătoarelor la doze mai mici nu produce efecte în acest sens, relevanța acestor date în cazul utilizării terapeutice a amfetaminelor în cazul subiecților umani poate fi pusă la îndoială. Cu toate acestea, în cel mai relevant model animal, babuinii adulți și maimuțele de laborator au fost tratați timp de 4 săptămâni cu un amestec de dextroamfetamină și levoamfetamină în raport molar 3:1, raport similar cu cel din produsul farmaceutic Adderal®, la doze similar cu cele utilizate la om în tratamentul clinic. Concentrațiile plasmatice ale amfetaminei (136 +/- 21 ng/mL) au corespuns nivelurilor raportate în cazul subiecților umani cu ADHD (120 până la 140 ng/mL) după tratamentul cu amfetamine care a durat timp de 3 săptămâni sau 6 săptămâni. În cazul ambelor specii de maimuțe tratate în acest mod s-au înregistrat reduceri de 30-50% ale concentrațiilor dopaminei striatale, acidului dihidroxifenilacetic (metabolit principal), enzimei limitatoare a concentrației acesteia (tirozin-hidroxilaza), DAT și VMAT.

Neurotoxicitatea cauzată de abuzul de amfetamină

Majoritatea dovezilor privind deteriorarea creierului uman provocată de amfetamină provine din examinarea consumatorilor actuali și a foștilor consumatori de amfetamină și metamfetamină. Dovezile care sugerează că neurotoxicitatea raportată la animale apare și în cazul subiecților umani care abuzează de metamfetamină au fost adunate din constatările neuroimagistice privind disponibilitatea redusă a receptorilor dopaminergici D₂ și a transportorilor pentru dopamină, serotonină și monoamine veziculare. Datele autopsiei referitoare la leziunile neuronale dopaminergice constau în deficiențe în dopamină, transportorul de dopamină și tirozin-hidroxilaza. Cu toate acestea, datele autopsiei au arătat o mică reducere a nivelurilor transportorului vezicular a monoaminelor (VMAT2). Aceste constatări sunt în contrast cu scăderea marcată a expresiei VMAT2 care urmează administrării dozelor ridicate de stimulant în cazul rozătoarelor sau primatelor ne-umane

Deoarece scăderea VMAT2 este luată în considerare de unii cercetători ca indicator al reducerii terminațiilor nervoase monoaminergice intacte, s-a sugerat că scăderea transportorului dopaminei în absența scăderilor valorilor VMAT2 poate reprezenta o schimbare compensatoare, mai degrabă decât degenerarea terminațiilor dopaminergice. Spectroscopia de rezonanță magnetică nucleară a metaboliților cortexului și a ganglionilor bazali a raportat în mod constant valori reduse ale markerilor integrității neuronale și valori crescute ale markerilor conținutului glial, sugerând că proliferarea glială poate să inducă leziuni neuronale. Utilizând metabolismul glucozei ca indice al activității funcționale cerebrale, au fost observate anomalii în cazul subiecților cercetați, recent abstinenți după abuz cronic de metamfetamină. În cazul acestor subiecți a fost raportată o activitate relativ ridicată în amigdală, striatul ventral și cortexul orbitofrontal lateral. În cazul acestor subiecți a fost raportată o activitate anormal de scăzută în cortexul medial prefrontal. Abstinența continuă de la amfetamine însoțește metabolismul anormal de intens la nivel sistemic și mai ales la nivel cortical al glucozei, în special în lobul parietal, și activitatea relativ scăzută, atunci când este raportată la activitatea medie sistemică, în regiunile striatale și talamice.

Referințe științifice:

1. National Toxicology Program. NTP-CERHR monograph on the potential human reproductive and developmental effects of amphetamines. 2005;16:vii–III1.
2. Bowyer, JF.; Holson, RR. Methamphetamine and amphetamine neurotoxicity. In: Chang, LW.; Dyer, RS., editors. Handbook of Neurotoxicology. Marcel Dekker, Inc.; New York: 1995. p. 845-870.
3. Seiden, LS.; Sabol, KE. Neurotoxicity of methamphetamine-related drugs and cocaine. In: Chang, LW.; Dyer, RS., editors. Handbook of Neurotoxicology. Marcel Dekker, Inc.; New York: 1995. p. 825-843.
4. Segal DS, Kuczenski R. Repeated binge exposure to amphetamine and methamphetamine: Behavioral and neurochemical characterization. J Pharmacol Exp Ther 1997;282:561–573.
5. Ricaurte GA, Mechan AO, Yuan J, Hatzidimitriou G, Xie T, Mayne AH, McCann UD. Amphetamine treatment similar to that used in the treatment of adult attention-deficit/hyperactivity disorder damages dopaminergic nerve endings in the striatum of adult nonhuman primates. J Pharmacol Exp Ther 2005;315:91–98.
6. Borcherding BG, Keysor CS, Cooper TB, Rapoport JL. Differential effects of methylphenidate and dextroamphetamine on the motor activity level of hyperactive children. Neuropsychopharmacology 1989;2:255–263.

7. McGough JJ, Biederman J, Greenhill LL, McCracken JT, Spencer TJ, Posner K, Wigal S, Gornbein J, Tulloch S, Swanson JM. Pharmacokinetics of SLI381 (ADDERALL XR), an extended-release formulation of Adderall. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2003;42:684–691.

8. Advokat C. Update on amphetamine neurotoxicity and its relevance to the treatment of ADHD. J Atten Disord 2007;11:8–16.
9. Castellanos FX, Lee PP, Sharp W, Jeffries NO, Greenstein DK, Clasen LS, Blumenthal JD, James RS, Ebens CL, Walter JM, Zijdenbos A, Evans AC, Giedd JN, Rapoport JL. Developmental trajectories of brain volume abnormalities in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. Journal of the American Medical Association 2002;288:1740–8.
10. Truex LL, Schmidt MJ. 3H-amphetamine concentrations in the brains of young and aged rats: implications for assessment of drug effects in aged animals. Neurobiol Aging 1980;1:93–95.
11. Bowyer JF, Gough B, Slikker W Jr, Lipe GW, Newport GD, Holson RR. Effects of a cold environment or age on methamphetamine-induced dopamine release in the caudate putamen of female rats. Pharmacol Biochem Behav 1993;44:87–98.
12. Miller DB, O’Callaghan JP, Ali SF. Age as a susceptibility factor in the striatal dopaminergic neurotoxicity observed in the mouse following substituted amphetamine exposure. Ann N Y Acad Sci 2000;914:194–207.
13. Teuchert-Noodt G, Dawirs RR. Age-related toxicity in prefrontal cortex and caudate-putamen complex of gerbils (Meriones unguiculatus) after a single dose of methamphetamine. Neuropharmacology 1991;30:733–743.
14. Stefanski R, Ladenheim B, Lee SH, Cadet JL, Goldberg SR. Neuroadaptations in the dopaminergic system after active self-administration but not after passive administration of methamphetamine. Eur J Pharmacol 1999;371:123–135.
15. Chang L, Alicata D, Ernst T, Volkow N. Structural and metabolic brain changes in the striatum associated with methamphetamine abuse. Addiction 2007;102 Suppl 1:16–32.
16. Moszczynska A, Fitzmaurice P, Ang L, Kalasinsky KS, Schmunk GA, Peretti FJ, Aiken SS, Wickham DJ, Kish SJ. Why is parkinsonism not a feature of human methamphetamine users? Brain 2004;127:363–370.
17. Wilson JM, Kalasinsky KS, Levey AI, Bergeron C, Reiber G, Anthony RM, Schmunk GA, Shannak K, Haycock JW, Kish SJ. Striatal dopamine nerve terminal markers in human, chronic methamphetamine users. Nat Med 1996;2:699–703.
18. Frey K, Kilbourn M, Robinson T. Reduced striatal vesicular monoamine transporters after neurotoxic but not after behaviorally-sensitizing doses of methamphetamine. Eur J Pharmacol 1997;334:273–279.

Piperea Alice

Mă numesc Alice Piperea, sunt absolventă șef de promoție a Facultății de Farmacie a UMF Carol Davila cu media 10.00, sunt fostă olimpică națională la chimie, farmacist primar în laborator farmaceutic și doctor în farmacie. Am o mare pasiune pentru domeniul farmaceutic, chimie și profesia didactică și mă consider o norocoasă pentru că fac exact ceea ce îmi place: sunt Lector universitar la Facultatea de Farmacie a UTM și le predau studenților disciplina pe care am îndrăgit-o cel mai mult în anii studenției: Toxicologia.