Mecanismul de acțiune și farmacocinetica atomoxetinei, medicament utilizat în tratamentul ADHD

Atomoxetina este un inhibitor selectiv al recaptării noradrenalinei, utilizat în principal pentru terapia tulburării de hiperactivitate cu deficit de atenție. Atomoxetina a fost legată de o rată scăzută a creșterilor serice ale transaminazelor și de cazuri rare de leziuni hepatice acute, semnificative clinic.

Din punct de vedere chimic, aceasta prezintă în structură o grupare amino secundară substituită cu un radical metil și cu substituentul 3-(2-metilfenoxi)-3-fenil-1-propil. Prezintă în structură o grupare eterică legată de un nucleu aromatic, o grupare amino secundară și un rest tolil.

Farmacocinetica atomoxetinei. Absorbţia atomoxetinei

Profilul farmacocinetic al atomoxetinei este dependent de polimorfismele enzimatice genetice ale citocromului P450 izoforma 2D6 ale indivizilor. O mare parte din populație (până la 10% din caucazieni și 2% dintre indivizii de origine africană și 1% din asiatici) sunt metabolizatori lenți (PM – poor metabolizers) ai xenobioticelor metabolizate de izoforma CYP2D6. Acești indivizi au redusă activitatea enzimatică pe această cale, ceea ce duce la o valoare a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp mai mare de 10 ori decât în cazul metabolizatorilor normali, concentrații plasmatice maxime mai mari de 5 ori mai mari decât în cazul metabolizatorilor normali și eliminare mai lentă (timpul de înjumătățire plasmatică de 21.6 ore) a atomoxetinei în comparație cu persoanele cu activitate normală a izoformei CYP2D6. 

Atomoxetina este absorbită rapid după administrarea orală, având biodisponibilitate absolută de aproximativ 63% în cazul metabolizatorilor rapizi și de 94% în cazul metabolizatorilor lenți. Concentrațiile plasmatice maxime (Cmax) sunt atinse după aproximativ 1 până la 2 ore după administrare, atingându-se în acest context o concentrație plasmatică maximă de 350 ng/mL cu un o valoare a ariei de sub curba conctrației în funcție de timp de 2 mcg.h/mL.

Distribuție

Atomoxetina și metaboliții săi sunt distribuiți în lapte în cazul șobolanilor. Nu este cunoscut dacă aceasta se distribuie în lapte și în cazul subiecților umani.

Volumul de distribuție a atomoxetinei administrate pe cale orală a fost de 1.6-2.6 L/kg. Volumul de distribuție a atomoxetinei administrate intravenos a fost de aproximativ 0.85 L/kg. Atomoxetina se distribuie în principal în fluidele de la nivelul organismului. Volumul de distribuție este similar pe întreaga scală de greutate a pacientului, după normalizarea pentru greutatea corporală.

O evaluare completă in vivo a penetrabilității la nivelul creierului și a farmacocineticii atomoxetinei la nivelul sistemului nervos central (SNC) în cazul șobolanilor a fost realizată folosind microdializa cerebrală. Un studiu  a cercetat natura și extinderea transportului atomoxetinei la nivelul barierei hematoencefalice (BHE) și barierei sânge-lichid cerebrospinal (BSC) și a caracterizat distribuția extracelulară și intracelulară a atomoxetinei la nivelul creierului. 

Raportul dintre valoarea concentrației în stare staționară din lichidul extracelular (CSSE) și valoarea concentrației plasmatice în stare liberă (CPL) (C (CSSE) / C (CPL) = 0.7) și raportul dintre valoarea concentrației în lichidul cefalorahidian (LCR) valoarea concentrației plasmatice în stare liberă (C (LCR) / C (CPL) = 1.7) au fost ambele apropiate de unitate, ceea ce indică faptul că transportul atomoxetinei de-a lungul BHE și BSC este în primul rând pasiv.

Pe baza raporturilor dintre concentrația de la nivelul întregului creier și C (CSSE) (C(B) / C (CSSE) = 170), dintre concentrația la nivelul celulelor creierului (CC) și C (CSSE) (C (CC) / C (CSSE) = 219), și dintre concentrația liberă de la nivelul celulelor creierului și C (CSSE) (C (CCl) / C (CSSE) = 2.9), s-a concluzionat că, concentrația la nivelul creierului întreg nu reprezintă concentrația în biofază și că atomoxetina se distribuie majoritar la nivelul celulelor creierului. Clearance-ul distribuțional la nivelul BHE (Q (BBB) = 0.00110 L / h) a fost estimat a fi de 12 ori mai rapid decât cel de la nivelul BSC (Q (BSC) = 0.0000909 L/h) și similar cu cele de la nivelul parenchimul cerebral ( CL (CSSE-CC) = 0.00216 L / h; CL (CC-CSSE) = 0.000934 L / h).

În concluzie, studiul a efectuat o examinare detaliată folosind o tehnică cantitativă de microdializă pentru determinarea distribuției atomoxetinei la nivelul creierului. S-a concluzionat că penetrarea creierului de către atomoxetină se realizează în mare măsură, traversarea BHE și BSC de către atomoxetină are loc predominant printr-un mecanism pasiv și are loc egalizarea rapidă a concentrațiilor din CSSE și LCR cu cele plasmatice.

Biotransformarea atomoxetinei

Atomoxetina este supusă biotransformării în principal prin calea enzimatică a citocromului P450 izoforma 2D6 (CYP2D6). Indivizii cu activitate redusă a izoformei CYP2D6 (cunoscuți și sub denumirea de metabolizatori lenți sau PM – poor metabolizers) înregistrează concentrații plasmatice mai mari de atomoxetină în comparație cu indivizii cu activitate normală (cunoscuți și sub denumirea de metabolizatori extensivi sau EM – extensive metabolizers). 

Atomoxetina are solubilitate mare în apă și permeabilitate membranară biologică care facilitează absorbția rapidă și completă după administrarea orală. Biodisponibilitatea orală absolută este cuprinsă între 63 și 94%, fiind influențată de gradul de metabolizare de prim-pasaj. 

Trei căi metabolice oxidative sunt implicate în clearance-ul sistemic al atomoxetinei și anume: hidroxilarea aromatică, hidroxilarea în poziția benzilică și N-demetilarea. Hidroxilare aromatică are ca rezultat formarea metabolitului oxidativ primar al atomoxetinei, și anume 4-hidroxiatomoxetina, care este ulterior glucuronoconjugată și excretată la nivel renal. 

Formarea 4-hidroxiatomoxetinei este mediată în primul rând de enzima citocromului P450 CYP2D6 care prezintă polimorfism enzimatic. Astfel există două populații distincte de indivizi: cei care prezintă capacități metabolice active (metabolizatori rapizi CYP2D6) și cei care prezintă capacități metabolice slabe (metabolizatori lenți CYP2D6) pentru atomoxetină. 

Pentru PM, aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp a atomoxetinei în starea de echilibru este de aproximativ 10 ori mai mare și Cmax este de aproximativ 5 ori mai mare decât pentru EM. Metabolitul major format pe cale oxidativă, ce apare indiferent de starea CYP2D6 este 4-hidroxi-atomoxetina, care suferă rapid glucuronoconjugare. 4-Hidroxiatomoxetina este echipotentă atomoxetinei din punct de vedere a proprietății sale de inhibitor al transportorului noradrenalinei, însă circulă în plasmă la concentrații mult mai mici (1% din concentrația de atomoxetină în cazul EM și 0.1% din concentrația de atomoxetină în cazul PM).

În cazul indivizilor care nu au activitate CYP2D6, 4-hidroxiatomoxetina este deasemenea metabolitul primar, dar este format prin intermediul altor câtorva enzime ale citocromului P450 și cu o viteză mai mică. Un alt metabolit, N-desmetil-atomoxetina este format pe calea CYP2C19 și a altor enzime ale citocromului P450, dar are activitate farmacologică mult mai redusă decât atomoxetina și se găsește în concentrații plasmatice mai mici (5% din concentrația de atomoxetină în cazul EM și 45% din concentrația de atomoxetină în cazul PM). 

Biodisponibilitatea orală și clearance-ul atomoxetinei sunt influențate de activitatea CYP2D6. Cu toate acestea, parametrii farmacocinetici din plasmă sunt previzibili în cazul pacienților cu un metabolizare extinsă și, respectiv, lentă. După administrarea unei doze orale unice, atomoxetina atinge concentrația plasmatică maximă în aproximativ 1-2 ore de la administrare. În cazul metabolizării extinse, atomoxetina are un timp de înjumătățire plasmatică de 5.2 ore, în timp ce în cazul metabolizatorilor lenti, acesta are un timp de înjumătățire plasmatică de 21.6 ore.

Clearance-ul plasmatic sistemic al atomoxetinei este de 0.35 și, respectiv, 0.03 L / h / kg în cazul metabolizatori extensivi și, respectiv, lenți. În mod asemănător, concentrațiile medii plasmatice în stare staționară sunt de aproximativ 10 ori mai mari în cazul metabolizatorii lenți comparativ cu metabolizatorii extensivi. În urma administrării multiple, se realizează acumularea plasmatică a atomoxetinei în cazul metabolizatorilor lenți, cu o foarte mică rată de acumulare în cazul metabolizatorilor extensivi.

Volumul de distribuție este de 0.85 L / kg, ceea ce indică faptul că atomoxetina este distribuită în apa corporală totală atât în cazul metabolizatorilor extensivi, cât și în cazul celor lenți. Atomoxetina se leagă de albuminele plasmatice în proporție foarte mare (de aproximativ 99%). Deși concentrațiile de atomoxetină la starea de echilibru în cazul metabolizatorilor lenți sunt mai mari decât cele din cazul metabolizatorilor extensivi, după administrarea aceluiași dozaj mg / kg / zi, frecvența și severitatea reacțiilor adverse sunt similare indiferent de fenotipul CYP2D6.

Administrarea de atomomoxetină nu inhibă, respectiv nu induce clearance-ul altor medicamente metabolizate de enzimele CYP. În cazul metabolizatorilor extensivi, inhibitorii puternici și selectivi ai CYP2D6 reduc clearance-ul atomoxetinei. Cu toate acestea, administrarea inhibitorilor CYP în cazul metabolizatorilor lenți nu are efect asupra concentrațiilor plasmatice în stare de echilibru ale atomoxetinei.

Eliminarea atomoxetinei

Atomoxetina este excretată în principal sub formă de 4-hidroxiatomoxetină-O-glucuronidă, în principal la nivel renal (mai mult de 80% din doză) și într-o măsură mai mică în materiile fecale (mai puțin de 17% din doză). Doar o mică parte (mai puțin de 3%) din doza de atomoxetină este excretată sub formă de atomoxetină nemetabolizată, ceea ce indică o biotransformare extinsă a acesteia.

Rata de clearance a atomoxetinei depinde de polimorfismele genetice ale CYP2D6 din cazul fiecărui individ și poate varia între 0.27 și 0.67 L.h / kg.

Mecanismul de acțiune a atomoxetinei

Atomoxetina este un inhibitor selectiv al recaptării noradrenalinei utilizată în tratamentul tulburării de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD). S-a demonstrat că atomoxetina crește în mod specific concentrațiile noradrenalinei și dopaminei în cortexul prefrontal, ceea ce duce la ameliorarea simptomelor ADHD. 

Atomoxetina este cunoscută a fi un inhibitor puternic și selectiv al transportorului noradrenalineiă (NAT), care împiedică recaptarea celulară a noradrenalinei la nivel presinaptic în întregul creier, si astfel ameliorează simptomele ADHD. Mai recent, studiile bazate pe tomografia cu emisie de pozitroni (PET) în cazul maimuțelor rhesus au arătat că atomoxetina se leagă și de transportorul de serotonină (SERT) și blochează receptorul N-metil-D-aspartat (NMDA), ceea ce indică implicarea sistemului glutamatergic în fiziopatologia ADHD.

S-a dovedit că inhibitorul selectiv al recaptării noradrenalinei, atomoxetina, ameliorează simptomele în tulburarea cu deficit de atenție și hiperactivitate (ADHD). Unele studii eu investigat mecanismul de acțiune al atomoxetinei în ADHD prin evaluarea interacțiunii atomoxetinei cu transportorii monoaminelor, efectele asupra concentrațiilor extracelulare ale monoaminelor și asupra expresiei markerului activității neuronale Fos în regiunile creierului. 

Atomoxetina a inhibat legarea radioliganzilor de liniile celulare clonale transfectate cu transportori umani de noradrenalină, serotonină (5-HT) și dopamină (DA) cu constante de disociere (Ki) cu valori de 5, 77 și, respectiv, 1451 nM, care demonstrează selectivitate pentru transportorii de noradrenalină.

În studiile de microdializă, atomoxetina a crescut nivelul extracelular de noradrenalină (EX) în cortexul prefrontal (PFC) de 3 ori, dar nu a modificat nivelurile de 5-HT (EX). Atomoxetina a crescut de asemenea concentrațiile de DA (EX) în PFC de 3 ori, dar nu a modificat DA (EX) în striatum sau nucleus accumbens. În schimb, metilfenidatul psihostimulant, care este utilizat în terapia ADHD, a crescut NE (EX) și DA (EX) în mod egal în PFC, dar a crescut și DA (EX) în striatum și nucleul accumbens la același nivel.

Expresia markerului activității neuronale, Fos, a fost crescută de 3.7 ori în PFC prin administrarea de atomoxetină, dar nu a fost crescută în striatum sau nucleul accumbens, în concordanță cu distribuția regională a DA (EX) crescută. S-a concluzionat că: creșterea catecolaminelor indusă de atomoxetină în PFC, o regiune implicată în atenție și memorie, mediază efectele terapeutice ale atomoxetinei în ADHD. 

Spre deosebire de metilfenidat, atomoxetina nu a crescut DA în striatum sau nucleus accumbens, ceea ce sugerează că nu ar avea potențial de abuz și toxicodependență.

Referințe științifice:

American Society of Health-System Pharmacists 2015; Drug Information 2015. Bethesda, MD. 2015.

Bymaster FP et al; Neuropsychopharmacology 27 (5): 699-711 (2002)

Currance, P.L. Clements, B., Bronstein, A.C. (Eds).; Emergency Care For Hazardous Materials Exposure. 3rd revised edition, Elsevier Mosby, St. Louis, MO 2007,

Inoko K et al; Pediatr Int 54 (4): 546-9 (2012).

Kielbasa W et al; Drug Metab Dispos 37 (1): 137-42 (2009).

National Library of Medicine’s Medical Subject Headings. Atomoxetine. Online file (MeSH, 2016). Available from, as of January 19, 2016.

NIH; DailyMed. Current Medication Information for Strattera (Atomoxetine Hydrochloride) Capsule (Updated: June 2015). Available from, as of January 20, 2016.

OLSON, K.R. (Ed). Poisoning and Drug Overdose, Sixth Edition. McGraw-Hill, New York, NY 2012

Sauer JM et al; Clin Pharmacokinet 44 (6): 571-90 (2005).

Strattera- RCP.

Todor I et al; Clujul Med 88 (4): 513-20 (2015)

Yang R et al;l Int J Neuropsychopharmacol. 2015 Apr 19;18(8).

Zhang S et al; Zhonghua Er Ke Za Zhi 53 (10): 760-4 (2015).

Piperea Alice

Mă numesc Alice Piperea, sunt absolventă șef de promoție a Facultății de Farmacie a UMF Carol Davila cu media 10.00, sunt fostă olimpică națională la chimie, farmacist primar în laborator farmaceutic și doctor în farmacie. Am o mare pasiune pentru domeniul farmaceutic, chimie și profesia didactică și mă consider o norocoasă pentru că fac exact ceea ce îmi place: sunt Lector universitar la Facultatea de Farmacie a UTM și le predau studenților disciplina pe care am îndrăgit-o cel mai mult în anii studenției: Toxicologia.