Mazindolul în managementul obezității

Mazindolul este un agent anorexigen triciclic mai puțin toxic decât amfetamina, dar cu unele reacții adverse similare acesteia. Acesta acționează prin inhibarea absorbției de catecolamine și prin blocarea legării cocainei de transportatorul de dopamină. Mazindolul este o amină simpatomimetică care stimulează sistemul nervos central, ceea ce duce la creșterea ritmului cardiac și a tensiunii arteriale și precum și la diminuarea apetitului. Deoarece efectul de suprimare a apetitului tinde să scadă după câteva săptămâni de tratament, anorexigenele simpatomometice sunt utilizate de regulă  în programul de pierdere în greutate pe termen scurt.

Mazindol este aprobat numai în Statele Unite pentru tratamentul distrofiei musculare Duchenne și nu este comercializat sau disponibil în Statele Unite pentru a fi utilizat în tratamentul obezității.

Farmacocinetica mazindolului

După administrarea orală, mazindolul este absorbit cu ușurință de la nivelul tractului gastrointestinal. Mazindolul are o latență de 30-60 de minute și o durată de acțiune de 8-15 ore. Concentrațiile plasmatice eficace se situează în intervalul 3-12 ng/mL, iar concentrațiile plasmatice induse de administrarea dozei recomandate sunt de 2-4 ng/mL. 

În urma administrării unei doze orale unice de mazindol de 2 mg concentrația plasmatică maximă atinsă este de 2.5 ng/mL, timp de 6 ore. Dozele multiple de 2 mg de 3 ori pe zi timp de 4 zile au determinat o concentrație plasmatică maximă de 10.8 ng/mL la 2 ore după administrarea ultimei doze în ziua a 4-a.

Metabolitul hepatic major eliminat la nivel renal în cazul șobolanilor, câinelui și subiecților umani este 5-(para-clorfenil) -2,5-dihidro-5-hidroxi-(3)h-imidazo-(2,1-alfa)-3-izoindol.

Mazindolul se excretă în principal la nivel renal sub formă nemetabolizată și sub formă de metaboliți conjugați.

Mecanismul de acțiune al mazindolului

Spre deosebire de alte simpatomimetice anorexigene, precum fenermina, se consideră că mazindolul mai degrabă inhibă recaptarea noradrenalinei, decât să favorizeze eliberarea acesteia la nivelul sinapsei.

Mecanismul anorexigen și mecanismele altor acțiuni centrale nu sunt în totalitate cunoscute, dar scăderea concentrației cerebrale a serotoninei și creșterea concentrației dopaminei pot fi de asemenea implicate. Totodată, mazindolul interferă cu recaptarea neuronală a noradrenalinei atât la nivelul sistemului nervos central, cât și la nivel periferic.

Mecanismul de acțiune al mazindolului nu a fost în totalitate elucidat. Deși mazindolul este utilizat în tratamentul obezității ca anorexigen, nu s-a stabilit cu certitudine dacă acțiunea sa farmacologică este în primul rând una de suprimare a apetitului, putând fi implicate și alte acțiuni la nivelul sistemului nervos central și/sau efecte metabolice. Rezultatele studiilor efectuate pe animale arată că mazindolul își exercită efectele în primul rând asupra zonei septale a creierului, în special a sistemului limbic. Mazindolul pare să modifice metabolismul noradrenalinei prin inhibarea mecanismului normal de absorbție neuronală.

Au fost identificate locuri de legare cu afinitate scăzută pentru (3)H-mazindol (mazindol marcat) la nivelul membranelor sinaptozomale de la nivelul creierului de șobolan. Studiile asupra distribuției regionale a acestor locuri de legare au relevat faptul că hipotalamusul și trunchiul cerebral au avut cea mai mare densitate de astfel de locuri de legare. Analiza cinetică a legării (3)H-mazindolului la nivelul membranelor hipotalamice a demonstrat o singură clasă de locuri de legare. În majoritatea țesuturilor periferice, cum ar fi ficatul și rinichii, s-au observat proporții foarte mici de legare.

Cu toate acestea, glanda suprarenală a avut o densitate relativ mare a acestor locuri de legare. Potența unei serii de medicamente anorexigene în ceea ce privește inhibarea legării specifice a (3)H-mazindolului de membranele hipotalamice a fost puternic corelată cu potențele lor anorexigene în cazul șobolanilor, dar nu și cu efectele lor stimulatoare motorii. Aceste rezultate sugerează prezența unui loc specific de recunoaștere a mazindolului de la nivelul hipotalamusului care poate media activitatea anorexigenă a mazindolului și a feniletilaminelor înrudite.

Conform unui studiu științific s-a constatat că acesta a redus aportul alimentar prin suprimarea directă a neuronilor din hipotalamusul lateral, s-a constat că a inhibat secreția de acid gastric, a crescut activitatea motorie, a scăzut absorbția de glucoză și a inhibat secreția de insulină. Astfel, se pare că principalul efect al mazindolului este diminuarea aportului alimentar prin inhibarea centrului foamei de la nivelul hipotalamusului.

Indicaţiile mazindolului

Mazindolul este indicat în tratamentul pe termen scurt (câteva săptămâni) al obezității exogene împreună cu un regim de reducere a greutății bazat pe restricție calorică, exercițiu și modificarea comportamentului în cazul pacienților cu un indice de masă corporală mai mare de 30 kg/m2 sau în cazul pacienților cu un indice de masă corporală de 27 kg/m2 dar cu factori de risc asociați, precum hipertensiunea arterială, diabetul sau hiperlipidemia.

Mazindolul este indicat, deasemenea, în narcolepsie.

Precauții în administrarea mazindolului

O prevalență crescută a funcției valvulare cardiace anormale, în principal regurgitarea aortică, a fost observată la evaluarea ecocardiografică în cazul pacienților care au primit fentermină în combinație cu dexfenfluramina sau fenfluramină, ambele acționând în sensul suprimării poftei de mâncare prin creșterea funcției serotonergice. Cu toate acestea, o prevalență crescută a funcției anormale a valvei cardiace a fost, de asemenea, întâlnită în cazul pacienților care își administrează dexfenfluramina sau fenfluramină în monoterapie. Rolul fenterminei în producerea efectului cardiotoxic este incert.

Din cauza gravității acestor efecte cardiovasculare și din cauza faptului că siguranța și eficacitatea altor combinații de anorexigene nu au fost stabilite, utilizarea anorexigenelor în asociere nu este recomandată. De asemenea, siguranța și eficacitatea combinării unui inhibitor selectiv al recaptării serotoninei care îmbunătățește funcția serotonergică, cu un simpaticomimetic supresor de apetit nu a fost stabilită, iar utilizarea combinată nu este recomandată.

Atunci când se folosesc supresoare de apetit și regimul alimentar concomitent în tratamentul obezității, glicemia poate fi modificată în cazul pacienților cu diabet zaharat. Ajustarea dozei agentului hipoglicemic poate fi necesară în timpul și după terapia concomitentă. Necesarul de insulină în cazul pacienților cu diabet zaharat este necesar să fie ajustat în asociere cu utilizarea mazindolului și regimul alimentar concomitent și pierderea în greutate. Prin urmare, mazindolul trebuie administrat cu precauție în cazul pacienților cu diabet zaharat.

Pacienții trebuie avertizați că mazindolul poate afecta capacitatea de a desfășura activități care necesită alertă mentală sau coordonare fizică (de exemplu, operarea mașinilor sau conducerea unui vehicul cu motor). 

Mazindol trebuie utilizat cu precauție în cazul pacienților cu hipertensiune arterială, iar tensiunea arterială trebuie monitorizată frecvent. Deși acțiunea cardiovasculară atribuită mazindolului presupune o creștere a frecvenței cardiace de numai 10 bătăi/minut în ritmul cardiac ortostatic, utilizarea mazindolului în cazul pacienților cu boli cardiovasculare severe, inclusiv hipertensiune arterială marcată, nu este admisă.

Acțiunile toxice principale ale mazindolului

Acțiunile toxice ale mazindolului includ neliniște, agitație, tremor, confuzie, comportament agresiv, halucinații, hiperreflexie, tahipnee și amețeli, urmate de stare de fatigabilitate și deprimare a sistemului nervos central. Efectele cardiovasculare includ aritmii, tahicardie, palpitații, hipertensiune sau hipotensiune arterială și colaps circulator. Printre simptomele gastrointestinale se numără greața, vărsăturile, diareea și crampele abdominale. În cazul pacienților cu supradozaj sever, pot apărea convulsii, comă și deces.

Reacțiile adverse ale mazindolului

Efectele adverse ale mazindolului la nivelul sistemului nervos central includ suprastimulare, nervozitate, neliniște, amețeli, insomnie, disforie, cefalee, ulterior deprimare, somnolență, slăbiciune, tremor.

Într-un studiu în care mazindolul a fost administrat unor subiecți cu schizofrenie cronică, a fost observată o intensificare a simptomelor schizofreniei și dozele mari au determinat creșterea activității simpatice periferice. În cazul copiilor mai mici de 5 ani care au ingerat 4-30 mg de mazindol au apărut o stimulare ușoară până la moderată la nivelul sistemului nervos central (hiperactivitate, neliniște, agitație și iritabilitate).

Tulburările de gastrointenstinale induse de mazindolul includ xerostomia, greața, constipația, diareea și gustul neplăcut.

În timpul terapiei cu mazindol s-au înregistrat, de asemenea, erupții cutanate, transpirație excesivă, paloare și dificultăți în inițierea micțiunii. Impotenta si modificările libidoului s-au înregistrat foarte rar.

În două studii care au implicat pacienți obezi cu hiperlipidemii primare și secundare, administrarea de mazindol a produs efecte hipolipidemice în absența pierderii în greutate. Într-un alt studiu care a implicat pacienți care nu au fost obezi, mazindolul a produs o creștere progresivă a concentrațiilor plasmatice de insulină însoțite de scăderea glicemiei și a concentrațiilor de triglyceride, fără a modifica în mod semnificativ concentrațiile plasmatice ale acizilor grași liberi.

Palpitațiile și tahicardia pot apărea în cazul pacienților în tratament cu mazindol. Un pacient a raportat dureri toracice în partea stângă împreună cu palpitații, dar nu a existat nicio dovadă de modificări ale ECG.

Efectele adverse ale tratamentului includ existența potențialului de abuz și posibilitatea apariției obișnuinței, agravarea hipertensiunii arteriale (deși în cazul unor pacienți, tensiunea arterială poate scădea, probabil ca urmare a pierderii în greutate), tulburările de somn, palpitației, xerostomia și depresia (în special în urma asocierii cu fenfluramină).

Contraindicațiile mazindolului

Mazindolul este contraindicat în cazul pacienților cu glaucom, hipertensiune arterială severă sau alte boli cardiovasculare simptomatice, inclusiv aritmii și în cazul celor cu hipersensibilitate sau idiosincrazie la mazindol. Mazindolul trebuie administrat cu precauție în cazul pacienților cu stări de hiperexcitabilitate sau în cazul celor care primesc medicamente care produc acest efect. Mazindolul este contraindicat în cazul pacienților aflați în stări agitate sau cu antecedente de abuz de droguri și în timpul sau în termen de 14 zile de la administrarea inhibitorilor monoaminoxidazei.

Deși au existat unele studii clinice ale mazindolului în cazul copiilor obezi, siguranța și eficacitatea acestuia în cazul pacienților pediatrici nu au fost stabilite, iar medicamentul nu este recomandat pentru utilizare în cazul copiilor mai mici de 12 ani.

Mazindolul este de asemenea contraindicat în sarcină, în special în primul trimestru.

Referințe științifice:

American Medical Association. AMA Drug Evaluations Annual 1991. Chicago, IL: American Medical Association, 1991.

Angel I et al; J Neurochem 48 (2): 491-7 (1987)

Dugger HA et al; Drug Metab Dispos 7 (3): 129-31 (1979)

Gilman, A.G., T.W. Rall, A.S. Nies and P. Taylor (eds.). Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 8th ed. New York, NY. Pergamon Press, 1990.

McEvoy, G.K. (ed.). American Hospital Formulary Service – Drug Information 97. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists, Inc. 1997 (Plus Supplements).

National Library of Medicine’s Medical Subject Headings online file (MeSH, 1999)

noue S et al; Am J Clin Nutr 55 (1 Suppl): 199S-202S (1992)

Osol, A. and J.E. Hoover, et al. (eds.). Remington’s Pharmaceutical Sciences. 15th ed. Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Co., 1975.

Thomson.Micromedex. Drug Information for the Health Care Professional. 25th ed. Volume 1. Plus Updates. Content Reviewed by the United States Pharmacopeial Convention, Inc. Greenwood Village, CO. 2005.

Piperea Alice

Mă numesc Alice Piperea, sunt absolventă șef de promoție a Facultății de Farmacie a UMF Carol Davila cu media 10.00, sunt fostă olimpică națională la chimie, farmacist primar în laborator farmaceutic și doctor în farmacie. Am o mare pasiune pentru domeniul farmaceutic, chimie și profesia didactică și mă consider o norocoasă pentru că fac exact ceea ce îmi place: sunt Lector universitar la Facultatea de Farmacie a UTM și le predau studenților disciplina pe care am îndrăgit-o cel mai mult în anii studenției: Toxicologia.