Din istoria xenobioticelor anorexigene – Rimonabantul

Rimonabantul a fost un medicament anorexigen utilizat în managementul obezității produs și comercializat de compania farmaceutică Sanofi-Aventis. Este un agonist invers al receptorului cannabinoid CB1. Rimonabantul face parte din clasa compușilor care inhibă sau blochează activitatea receptorilor canabinoizi. Principalul său mecanism de acțiune este cel de reducere a apetitului. Rimonabantul a fost primul blocant selectiv al receptorilor CB1 aprobat pentru utilizare la nivel mondial.

Rimonabantul a fost aprobat în 38 de țări, inclusiv Uniunea Europeană, Mexic și Brazilia. Nu a fost aprobat însă pentru utilizare în Statele Unite. Această decizie a fost luată după ce un grup consultativ din SUA a recomandat ca medicamentul să nu fie aprobat, deoarece poate crește frecvența ideației suicidare și depresiei.

Rimonabantul a fost utilizat în combinație cu dieta și exercițiile fizice în cazul pacienților cu un indice de masă corporală mai mare de 30 kg / m2 sau în cazul pacienților cu indice de masă corporală mai mare de 27 kg/m2 cu factori de risc asociați, cum ar fi diabetul de tip II sau dislipidemia, precum și ca adjuvant la dietă și exerciții fizice în cazul  pacienților obezi.

Farmacocinetica rimonabantului

Absorbţie

Conform analizei farmacocinetice în populaţie s-a constat că farmacocinetica rimonabantului este similară în cazul subiecţilor sănătoşi nefumători și în cazul celor fumători.

Studiile au demonstrat că permeabilitatea rimonabantulului este mare in vitro. În cadrul studiilor clinice biodisponibilitatea absolută a rimonabantului nu a fost determinată. Conform studiilor, în urma administrării repetate a jeun de doze de 20 mg (o dată pe zi) în cazul subiecților sănătoşi, concentraţiile plasmatice maxime de rimonabant s-au atins în aproximativ 2 ore, iar concentraţiile plasmatice la starea de echilibru au fost obținute în decurs de 13 zile.

La starea de echilibru, s-a constat că expunerile la rimonabant sunt de 3.3 ori mai mari decât cele care au fost observate după administrarea primei doze. 

În urma analizei farmacocinetice în cadrul populației a fost demonstrată o fluctuaţie mai mică între concentraţiile plasmatice maxime şi minime, dar nu s-a observant nicio diferenţă a ariei de sub curbă la starea de echilibru, odată cu creşterea greutăţii. 

Conform studiilor, pe măsură ce greutatea creşte de la 65 la 200 kg, se aşteaptă ca concentrația plasmatică maximă să scadă cu aproximativ 24%, iar concentrația plasmatică minimă să crească cu 5%. 

Deasemenea s-a constatat că timpul scurs până la atingerea stării de echilibru este mai mare în cazul pacienţilor obezi, datorită volumului mai mare de distribuţie în cazul acestor pacienţi. 

În ceea ce privește administrarea rimonabantului în cazul subiecților sănătoşi, a jeun sau împreună cu alimente bogate în grăsimi, studiile au demonstrat că valorile concentrațiilor plasmatice maxime şi a ariei de sub curbă au crescut cu 67%, respectiv 48%, în cazul subiecţilor care au ingerat alimente. În cadrul studiilor clinic efectuate, rimonabantul fost administrat o dată pe zi, dimineaţa, în doză de 20 mg, de regulă înainte de micul dejun.

Distribuţie

Studiile pe subiecți umani au demonstrat că in vitro, rimonabantul se leagă în proporție mare (mai mare de 99.9%)  de proteinele plasmatice. Deasemenea, legarea de proteinele plasmatice este non-saturabilă într-un interval larg de concentraţii. Conform studiilor, volumul aparent de distribuţie periferică a rimonabantului depinde de de greutatea corporală, deoarece pacienţii obezi au un volum mai mare de distribuţie decât pacienţii cu greutate corporală normală.

Biotransformare

Biotransformarea romonabantului este predominant hepatică. Studiile au arătat că, in vitro, rimonabantul se biotransformă atât pe calea izoformei citocromulului P450 CYP3A, cât şi pe cea a aminohidrolazei. 

Metaboliţii circulanţi ai rimonabantului sunt inactivi din punct de vedere farmacologic. 

Eliminare: 

Rimonabantul este epurat din organism predominant prin metabolizare, precum şi pe cale biliară, prin eliminarea metaboliţilor săi la nivel intestinal. 

Rimonabantul se elimină la nivel renal în proporție de aproximativ 3%. Aproximativ 86% din doza administrată se elimină prin fecale, atât sub formă de substanță activă nemetabolizată cât şi sub formă de metaboliţi. 

În cazul pacienţilor obezi timpul de înjumătăţire prin eliminare este mai mare (de aproximativ 16 zile) decât în cazul pacienţilor cu greutate corporală normală (de aproximativ 9 zile), din cauza volumului mai mare de distribuție în cazul pacienților obezi.

Mecanism de acțiune:

Conform studiilor, rimonabantul nu funcționează ca substrat pentru glicoproteina P.

Rimonabant este un antagonist specific al receptorilor canabinoizi CB1. Există dovezi considerabile că sistemul endocanabinoid (canabinoid endogen) joacă un rol semnificativ în reglarea apetitului alimentar și în comportamentele asociate. Prin urmare, este rezonabil să se presupună că atenuarea activității acestui sistem ar avea beneficii terapeutice în tratarea tulburărilor care ar putea avea o componentă a excesului de apetit alimentar sau a unei activități excesive a sistemului endocanabinoid, cum ar fi obezitatea, abuzul de etanol și de alte droguri și o varietate de afecțiuni ale sistemului nervos central și a altor tulburări.

Indicații:

Rimonabantul a fost indicat în tratamentul pacienţilor cu obezitate (IMC ≥ 30 kg/m2 ) sau supraponderali (IMC > 27 kg/m2) cu cel puțin un factor de risc asociat, precum diabetul zaharat de tip II sau dislipidemia. Tratamentul medicamentos trebuie urmat concomitant cu o dietă adecvată şi exerciţiu fizic.

În studiul RIO-America de Nord, 3040 de pacienți au fost randomizați pentru a primi fie placebo, fie una dintre cele două doze de rimonabant (5 mg sau 20 mg pe zi). Pacienții care și-au administrat 20 mg de rimonabant au avut o pierdere semnificativă în greutate, scăderea circumferinței taliei, îmbunătățirea sensibilității la insulină și creșterea colesterolului HDL, comparativ cu pacienții care au primit placebo.

Reacții adverse

În studiile clinice, rimonabantul în doză de 20 mg pe zi, a fost evaluat cu privire la siguranţă în cazul a aproximativ 2500 de pacienţi înrolaţi în studii care au examinat efectele metabolice şi de scădere în greutate în cazul pacienților supraponderali şi obezi şi în cazul a aproximativ 3800 de pacienţi pentru alte indicaţii. 

În cadrul unor studii controlate cu placebo, un procent de aproximativ 15.7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat rimonabant au sistat tratamentul din cauza reacţiilor adverse apărute în urma administrării acestuia. Reacțiile adverse cu frecvența cea mai mare care au determinat ieşirea pacienților respectivi din studiu au fost: greaţa, modificările de dispoziţie ce au inclus simptome depresive, afecțiunile depresive, anxietatea şi ameţelile.

În cazul a 3.2% dintre pacienții obezi sau supraponderali cu un singur factor sau mai mulți factori de risc asociaţi, trataţi cu rimonabant 20 mg, au fost raportate tulburări depresive. Aceste tulburări au fost în cele mai multe cazuri de intensitate uşoară sau moderată, fiind reversibile în toate cazurile. Reacțiile adverse au dispărut fie după tratament corectiv, fie după întreruperea administrării de rimonabant. Aceste reacții adverse nu au avut caracteristici diferite comparativ cu cazurile raportate în grupurile martor.

Reacții adverse raportate după punerea pe piaţă

Următoarele reacţii adverse au fost raportate după punerea pe piaţă a medicamentului cu frecvenţă necunoscută: tulburări psihotice (precum halucinaţii, idei delirante sau paranoia), tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat, tulburări nervoase (convulsii, tulburări de atenţie, cefalee), respectiv tulburări gastro-intestinale precum durerea abdominală.

Intoxicația acută:

Experienţa privind supradozajul cu rimonabant este limitată. 

Într-un studiu de tolerabilitate cu doză unică, au fost administrate doze de până la 300 mg în cazul unui număr limitat de pacienţi, fiind raportate în acest caz exclusiv simptome minore. Acestea au inclus: cefalee, euforie, oboseală şi insomnie. Conform studiilor, expunerea atinge un platou la 180 mg. 

Tratamentul intoxicației acute

Nu există niciun antidot specific în cazul supradozării cu rimonabant. Așadar, în caz de supradozaj, se inițiază tratament corespunzător de susținere. Tratamentul va include măsuri generale utilizate pentru tratamentul supradozajelor, cum ar fi menţinerea liberă a căilor aeriene, monitorizarea funcţiei cardiovasculare şi măsuri generale simptomatice şi de susţinere.

Referințe științifice:

Cahill K, Ussher M: Cannabinoid type 1 receptor antagonists (rimonabant) for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD005353. 

Deadwyler SA, Goonawardena AV, Hampson RE: Short-term memory is modulated by the spontaneous release of endocannabinoids: evidence from hippocampal population codes. Behav Pharmacol. 2007 Sep;18(5-6):571-80. 

Gelfand EV, Cannon CP: Rimonabant: a selective blocker of the cannabinoid CB1 receptors for the management of obesity, smoking cessation and cardiometabolic risk factors. Expert Opin Investig Drugs. 2006 Mar;15(3):307-15. 

https://www.ema.europa.eu/

Huestis MA, Gorelick DA, Heishman SJ, Preston KL, Nelson RA, Moolchan ET, Frank RA: Blockade of effects of smoked marijuana by the CB1-selective cannabinoid receptor antagonist SR141716. Arch Gen Psychiatry. 2001 Apr;58(4):322-8. 

Maldonado R, Valverde O, Berrendero F: Involvement of the endocannabinoid system in drug addiction. Trends Neurosci. 2006 Apr;29(4):225-32. Epub 2006 Feb 17. 

Xie S, Furjanic MA, Ferrara JJ, McAndrew NR, Ardino EL, Ngondara A, Bernstein Y, Thomas KJ, Kim E, Walker JM, Nagar S, Ward SJ, Raffa RB: The endocannabinoid system and rimonabant: a new drug with a novel mechanism of action involving cannabinoid CB1 receptor antagonism–or inverse agonism–as potential obesity treatment and other therapeutic use. J Clin Pharm Ther. 2007 Jun;32(3):209-31. 

Piperea Alice

Mă numesc Alice Piperea, sunt absolventă șef de promoție a Facultății de Farmacie a UMF Carol Davila cu media 10.00, sunt fostă olimpică națională la chimie, farmacist primar în laborator farmaceutic și doctor în farmacie. Am o mare pasiune pentru domeniul farmaceutic, chimie și profesia didactică și mă consider o norocoasă pentru că fac exact ceea ce îmi place: sunt Lector universitar la Facultatea de Farmacie a UTM și le predau studenților disciplina pe care am îndrăgit-o cel mai mult în anii studenției: Toxicologia.