Analiza toxicității și interacțiunilor potențatoare de toxicitate ale atomoxetinei cu diverse xenobiotice

Există o experiență limitată în studiul clinic în ceea ce privește supradozajul cu atomoxetină. În etapa postmarketing, au fost raportate decese care au implicat o supradoză de ingestie mixtă de capsule de atomoxetină și cel puțin un alt medicament. Nu au fost raportate decesele care implică supradozajul de atomoxetină administrată singură, inclusiv supradoze intenționale în cantități de până la 1400 mg. În unele cazuri de supradozaj cu atomoxetină, au fost raportate convulsii. Cel mai frecvent raportate simptome care însoțesc supradozajul acut și cronic de atomoxetină au fost simptomele gastrointestinale, somnolența, amețeala, tremorul și comportamentul anormal. De asemenea, au fost raportate hiperactivitate și agitație.

Au fost, de asemenea, observate semne și simptome de intensitate redusă până la moderată datorate activării crescute a sistemului nervos simpatic (de exemplu, tahicardie, creșterea tensiunii arteriale, midriază, xerostomie). Mai puțin frecvent, au fost raportate prelungiri ale intervalului QT și modificări mentale, inclusiv dezorientare și halucinații. Dacă sunt suspectate simptomele de supradozaj, trebuie consultat un Centru de Control al Intoxicațiilor Certificat pentru îndrumări și sfaturi actualizate. Deoarece atomoxetina se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice, nu este probabil ca dializa să fie utilă în tratamentul supradozajului.

Atomoxetina a crescut riscul de ideație suicidară în studiile pe termen scurt în cazul copiilor sau adolescenților cu ADHD. 

Atomoxetina poate provoca hepatotoxicitate semnificativă clinic, fie prin idiosincrazie metabolică, fie prin inducerea hepatitei autoimune. 

Au fost raportate decese subite, accident vascular cerebral și infarct miocardic atât în cazul copiilor, cât și în cazul adulților cu anomalii structurale cardiace sau alte probleme cardiace grave. 

În urma studiilor pe animale, s-a estimat că doza letală medie de atomoxetină clorhidrat este de 25 mg / kg la pisici, mai mare de 37.5 mg / kg la câini și 0.190 mg / kg la șobolani și șoareci. Semnele care preced toxicitatea după doze orale unice de atomoxetină în cazul animalelor au inclus mitriază și reflex pupilar redus, scaune mucoide, sialoree, vărsături, ataxie, tremor, mioclonii și convulsii. Studiile de toxicitate cronică de până la 1 an au fost efectuate în cazul șobolanilor și câinilor adulți. Nu a fost observată o toxicitate majoră asupra organelor țintă în cazul câinilor, în cazul administrării atomoxetinei în doze orale de până la 16 mg / kg / zi sau în cazul șobolanilor, în doze medii ponderate până la 47 mg / kg / zi. Aceste doze sunt de 4-5 ori mai mari decât doza zilnică recomandată în cazul subiecților umani adulți. Efecte toxice hepatice ușoare, reprezentate de creșterea greutății hepatice relative, vacuolarea hepatocelulară și valorile transaminazelor serice ușor crescute, au apărut în cazul șobolanilor masculi, cărora li s-au administrat în timp doze medii ponderate mai mari sau egale cu valoarea de 14 mg / kg / zi. 

Nu s-au observat efecte toxice hepatice în cazul câinilor. Au fost observate însă semne clinice reprezentate de midriază, reflex pupilar redus, emesis și tremor în cazul câinilor, iar aceste efecte au fost minime în cazul câinilor adulți cărora li s-au administrat doze mai mari sau egale cu 8 mg / kg / zi. Nu s-a înregistrat nicio dovadă de teratogenitate asociată atomoxetinei sau de dezvoltare fetală întârziată în cazul iepurilor sau șobolanilor cărora li s-a administrat atomoxetină în întreaga etapă de organogeneză, în doze orale de până la 100 mg / kg / zi și 150 mg / kg / zi (de 13 ori doza maximă recomandată zilnic în cazul adulților). Într-un studiu de fertilitate la șobolan, s-a observat scăderea greutății și supraviețuirii puiului, în principal în prima săptămână postpartum, după doze medii de 23 mg / kg / zi sau mai mari. 

Atomoxetina trebuie administrată cu prudență în cazul pacienților tratați cu albuterol administrat pe cale sistemică (orală sau intravenoasă) (sau alți agoniști β2), deoarece acțiunea albuterolului asupra sistemului cardiovascular poate fi modificată, ceea ce duce la creșterea ritmului cardiac și a tensiunii arteriale. Aceste efecte au fost potențate de atomoxetină și au fost marcate cel mai mult după administrarea inițială de albuterol și atomoxetină. Cu toate acestea, aceste efecte asupra ritmului cardiac și a tensiunii arteriale nu au fost observate într-un alt studiu după administrarea concomitentă cu doză inhalată de albuterol (200-800 µg) și atomoxetină (80 mg timp de 5 zile) în cazul a 21 de subiecți sănătoși din Asia care au fost excluși din studiu, deoarece s-a constatat că erau metabolizatori lenți.

Conform producătorului, atomoxetina este contraindicată în cazul pacienților care la momentul inițierii tratamentului cu atomoxetină sunt sau au fost recent (adică, în termen de 2 săptămâni) în tratament cu un inhibitor de monoaminoxidază (MAO). Trebuie să treacă cel puțin 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu atomoxetină înainte de inițierea terapiei cu un inhibitor de MAO. Au fost raportate reacții severe, potențial fatale (inclusiv hipertermie, rigiditate, mioclonii, instabilitate autonomă cu posibile fluctuații rapide ale semnelor vitale și modificări ale stării mentale care includ agitație extremă care avansează spre delir și comă) în cazul pacienților aflați în tratament cu alte medicamente care afectează concentrațiile la nivel SNC ale catecolaminelor, concomitent cu terapia cu inhibitor de MAO.

Există interacțiuni farmacocinetice potențiale (ce constau în diminuarea metabolismului atomoxetinei) atunci când aceasta este administrată concomitent cu medicamente care inhibă activitatea izoenzimei citocromului P-450 2D6 (CYP2D6). Inhibitorii CYP2D6 pot crește concentrațiile plasmatice ale atomoxetinei în cazul pacienților cu fenotipul cu metabolizator extensiv, astfel încât concentrațiile plasmatice ale medicamentului sunt similare cu cele obținute în cazul metabolizatorilor lenți. Atunci când atomoxetina este utilizată concomitent cu inhibitori puternici ai CYP2D6 (de exemplu, paroxetină, fluoxetină sau chinidină) sau în cazul pacienților cu fenotipuri cu metabolizare lentă a izoenzimei CYP2D6, producătorul afirmă că trebuie luată în considerare ajustarea dozei de atomoxetină. Cu toate acestea, studiile in vitro sugerează că utilizarea concomitentă a atomoxetinei cu inhibitori ai CYP2D6 nu va crește concentrațiile plasmatice ale atomoxetinei în cazul pacienților cu fenotipul metabolizant lent. 

Există risc de interacțiune farmacologică potențială (efecte hipertensive crescute) în cazul utilizării concomitente a atomoxetinei cu agenți presori (de exemplu, dopamină, dobutamină). Așadar se utilizează cu prudență această asociere.

Todor și colaboratorii săi au realizat un studiu al cărui scop a fost reprezentat de evaluarea efectelor paroxetinei asupra farmacocineticii atomoxetinei și principalului său metabolit, 4-hidroxiatomoxetină-O-glucuronidă, după administrarea concomitentă de atomoxetină și paroxetină în cazul voluntarilor sănătoși. 22 de voluntari sănătoși, metabolizatori extensivi, au luat parte la acest studiu clinic deschis, nerandomizat clinic. Studiul a constat în două perioade: cea de referință, când s-a administrat o singură doză orală de 25 mg atomoxetină fiecărui subiect și cea de test, când s-au administrat concomitent 25 mg atomoxetină și 20 mg paroxetină. Între cele două perioade, voluntarii au primit o doză zilnică de 20-40 mg paroxetină, timp de 6 zile. Concentrațiile plasmatice de atomoxetină și 4-hidroxiatomoxetină-O-glucuronidă au fost determinate în primele 48 de ore după administrarea medicamentului.

Parametrii farmacocinetici ai ambilor compuși au fost evaluați folosind o metodă necompartimentală și analiza variației a urmărit identificarea oricăror diferențe semnificative statistic între parametrii farmacocinetici ai atomoxetinei și principalul său metabolit, corespunzând fiecărei perioade de studiu. Conform rezultatelor, paroxetina a modificat parametrii farmacocinetici ai atomoxetinei. Farmacocinetica metabolitului a fost influențată și de administrarea de paroxetină. Administrarea de paroxetină în doze multiple a influențat în mod semnificativ farmacocinetica atomoxetinei și farmacocinetica a metabolitului său activ, determinând o expunere de 5.8 ori mai crescută la atomoxetină și 1.6 ori mai redusă la 4-hidroxiatomoxetină-O-glucuronidă. 

Conform rapoartelor postmarketing, atomoxetina poate provoca leziuni hepatice severe. În urma studiilor clinice realizate pe aproximativ 6000 de pacienți nu au fost evidențiate leziuni hepatice însă au existat cazuri rare de leziuni hepatice semnificative din punct de vedere clinic care au fost considerate ca fiind în legătură cu administrarea postmarketing a atomoxetinei. Au existat și rapoarte rare de insuficiență hepatică, raportându-se inclusiv un caz care a avut ca rezultat transplantul hepatic. În majoritatea cazurilor, leziunile hepatice au apărut în decurs de 120 de zile de la inițierea tratamentului cu atomoxetină, în unele cazuri înregistrându-se creșteri marcate ale enzimelor (aproximativ de 20 de ori peste limita superioară normală) și apariția icterului cu creșterea semnificativă a concentrației bilirubinei serice (de aproximativ două ori mai mult decât limita maximă admisă), acestea fiind însă reversibile după sistarea administrării atomoxetinei. 

Referințe științifice:

National Library of Medicine’s Medical Subject Headings. Atomoxetine. Online file (MeSH, 2016). Available from, as of January 19, 2016.

American Society of Health-System Pharmacists 2015; Drug Information 2015. Bethesda, MD. 2015.

Zhang S et al; Zhonghua Er Ke Za Zhi 53 (10): 760-4 (2015).

Yang R et al;l Int J Neuropsychopharmacol. 2015 Apr 19;18(8).

Inoko K et al; Pediatr Int 54 (4): 546-9 (2012).

NIH; DailyMed. Current Medication Information for Strattera (Atomoxetine Hydrochloride) Capsule (Updated: June 2015). Available from, as of January 20, 2016.

Strattera- RCP.

Sauer JM et al; Clin Pharmacokinet 44 (6): 571-90 (2005).

Kielbasa W et al; Drug Metab Dispos 37 (1): 137-42 (2009).

Bymaster FP et al; Neuropsychopharmacology 27 (5): 699-711 (2002)

Todor I et al; Clujul Med 88 (4): 513-20 (2015)

Currance, P.L. Clements, B., Bronstein, A.C. (Eds).; Emergency Care For Hazardous Materials Exposure. 3rd revised edition, Elsevier Mosby, St. Louis, MO 2007,

OLSON, K.R. (Ed). Poisoning and Drug Overdose, Sixth Edition. McGraw-Hill, New York, NY 2012

Piperea Alice

Mă numesc Alice Piperea, sunt absolventă șef de promoție a Facultății de Farmacie a UMF Carol Davila cu media 10.00, sunt fostă olimpică națională la chimie, farmacist primar în laborator farmaceutic și doctor în farmacie. Am o mare pasiune pentru domeniul farmaceutic, chimie și profesia didactică și mă consider o norocoasă pentru că fac exact ceea ce îmi place: sunt Lector universitar la Facultatea de Farmacie a UTM și le predau studenților disciplina pe care am îndrăgit-o cel mai mult în anii studenției: Toxicologia.