Utilizarea toxinei botulinice în managementul durerii

Diagnosticul și tratamentul sindroamelor musculare dureroase pot fi în anumite cazuri dificil de realizat. De obicei, elementul principal al terapiei pentru astfel de afecțiuni este exercițiul terapeutic și administrarea analgezicelor potrivite. Din păcate, nu toți pacienții răspund la aceste măsuri terapeutice și, în ciuda eforturilor terapeutice din partea medicului, în unele cazuri organismul pacienților este refractor la tratament.

Conform unor studii științifice, în tratamentul afecțiunilor dureroase ale musculaturii striate, pot fi eficienți agenții de blocare neuromusculară biologică, precum toxina botulinică. Deși mecanismul de acțiune al toxinei botulinice în acest caz este înțeles incomplet și administrarea sa este uneori controversată, utilizarea toxinei botulinice în tratamentul afecțiunilor asociate cu contracția musculară involuntară, cum ar fi distonia focală și spasticitatea, este susținută de cercetări clinice, randomizate, prospective. 

Cu toate acestea, în timp ce volumul studiilor comparabile în sindroamele durerii este în creștere, numărul studiilor clinice randomizate este limitat. Mai mult, nu toate aceste rapoarte au demonstrat eficacitatea clară a utilizării toxinei botulinice în toate circumstanțele. Prin urmare, având în vedere înțelegerea actuală a naturii durerii induse la nivel muscular și a numărului redus de cercetări potențiale privind blocarea neuromusculară și/sau inhibarea nocicepției în astfel de cazuri, este necesară o analiză critică și atentă a datelor și opiniilor prezentate în literature de specialitate. Terapia cu toxina botulinică trebuie întotdeauna individualizată, ținând cont de nevoile pacientului și de expertiza medicului curant. 

Farmacologia toxinei botulinice

Toxina botulinică este produsă de bacteria anaerobă Clostridium botulinum, un organism gram-pozitiv, în formă de tijă, care se găsește în mod normal în sol și apă. Toxina botulinică de tip A (prescurtată BoNT-A sau BTX-A) aparține unei familii de neurotoxine (desemnate de tip A, B, C1, C2, D, E, F și G) cu proprietăți similare. BoNT-A induce apariția paraliziei flasce (mai degrabă decât rigidă sau tetanică) prin blocarea eliberării acetilcolinei la nivelul terminațiilor nervoase, necesară contracției musculare. Beneficiul terapeutic poate fi obținut prin exploatarea acestor proprietăți farmacologice prin administrarea locală cu atenție a acestei neurotoxine în formă purificată.

Toxinele botulinice au potențe individuale diferite și este necesară foarte mare atenție în utilizarea acestora, în vederea administrării corecte și evitării erorilor de medicație. Modificările recente recomandate de FDA în denumirile acestora sunt menite să consolideze aceste diferențe de potență și să prevină erorile de medicație. Produsele și indicațiile aprobate includ următoarele: OnabotulinumtoxinA (Botox, Botox Cosmetic), Botox indicat în distonie cervicală, hiperhidroză axilară primară severă, strabism, blefarospasm, Cosmetic Botox indicat în diminuarea liniilor glabelare moderate până la severe, AbobotulinumtoxinA (Dysport) indicat în distonia cervicală, liniile glabelare moderate până la severe, IncobotulinumtoxinA (Xeomin) indicat în distonie cervicală și  blefarospasm și RimabotulinumtoxinB (Myobloc) indicat în distonie cervicală.

Presupusa eficacitate a toxinei botulinice în managementul durerii a fost atribuită inițial capacității sale de a inhiba eliberarea acetilcolinei la nivelul fantei sinaptice. O caracteristică importantă a toxinei botulinice în tratamentul durerii este că se consideră că neurotoxina acționează numai asupra terminațiilor nervilor motorii, în timp ce fibrele nervoase senzoriale nu sunt afectate de efectele sale. Ulterior, însă, în studiile preclinice s-au demonstrat efectele toxinei botulinice asupra neuronilor nociceptivi. Astfel, este posibil să apară efecte analgezice, dar nu ca urmare a blocării fibrelor senzoriale aferente la locul injectării, ci mai degrabă, li s-au atribuit efecte secundare care pot fi rezultatul paraliziei musculare, îmbunătățirii fluxului sanguin, eliberării fibrelor nervoase sub compresie prin contractarea anormală a mușchilor și, poate cel mai relevant, a efectelor toxinei asupra neuronilor nociceptivi.

Doza letală medie a toxinei botulinice (DL50) a fost determinată pe mai multe specii de animale, dar nu și în cazul omului. O unitate de BoNT-A este de obicei definită în termenii potenței sale biologice. Cu toate acestea, DL50 BoNT-A variază între diferite specii. DL50 la maimuțe a fost determinată ca fiind egală cu 39 U/kg. Pe baza acestor descoperiri din studiile pe primate, DL50 uman este estimat la aproximativ 3000 U pentru un adult de 70 kg. Dozele tipice pentru grupele musculare mai mari variază de la 60 la 400 de unități totale administrate într-un singur tratament. Cu toate acestea, din cauza înțelegerii inadecvate a curbei complete doză-răspuns în cazul omului, se recomandă doze plafon relative de 360 ​​U, administrate la un interval nu mai redus de 12 săptămâni. 

Reacții adverse

Deoarece mecanismul de acțiune al BoNT-A este foarte specific, reacțiile adverse sunt rare și efectele sistemice de asemenea sunt rare. A fost raportată apariția sindromului pseudo-gripal, dar acesta este în general de scurtă durată. Au fost raportate și alte efecte adverse, dar nu sunt neapărat un rezultat al tratamentului cu BoNT-A. Acestea includ durerile musculare, cefaleea ușoară, febra, frisoanele, hipertensiunea arterială, fatigabilitatea, diareea și durerile abdominale.

Slăbiciunea musculară, efectul predominant și de dorit al injecției cu toxină botulinică, poate fi, de asemenea, considerată un efect advers atunci când aceasta apare într-o zonă nedorită sau este mai intensă decât se dorește. Medicii curanți trebuie să înțeleagă consecințele funcționale ale slăbiciunii neintenționate cauzate de injectarea toxinei botulinice. În timp ce, de exemplu, afectarea mușchilor care controlează contractia degetelor de la nivelul membrelor inferioare nu are consecințe grave, răspândirea toxinei la nivelul mușchilor care controlează deglutiția, care poate apărea în cazul injectării toxinei la nivelul mușchilor din apropierea laringelui (de exemplu, partea proximală a mușchiului sternocleidomastoidian), poate duce la dificultăți de deglutiție și consecințe mai grave. Prin urmare, pacienții trebuie informați cu privire la potențialul toxinei de a induce slăbiciune musculară mai intense decât s-ar fi așteptat în zona injectării sau slăbiciune musculară  la nivelul mușchilor din zonele vecine locului injectării.

Utilizarea toxinei botulinice în tulburările neuromusculare dureroase

Studiile științifice privitoare la afecțiunile ce implică contracții musculare involuntare au furnizat unele dovezi indirecte ale efectelor analgezice ale toxinei botulinice. 

În urma analizei unor studii științifice realizate în perioada 1966-2005, răspunsul la durere în tratamentul cu toxină botulinică a fost citat în contextul tratamentului pentru o serie de afecțiuni, inclusiv fisura anală cronică, durerea atribuită mastectomiei și hemoroidectomiei, cefaleea (inclusiv migrena), sindromul piriformis, durerile faciale, durerea miofascială, sindromul articular temporomandibular (TMJ) și durerea prostatică cronică. Variabilele din aceste studii au inclus tehnici de dozare, concentrare, injectare, utilizarea modalităților terapeutice concomitente, diagnostice variate și cronicitatea disfuncției neurologice. Unii pacienți tratați pentru tulburări care includeau contracția musculară involuntară (de exemplu, distonia) au raportat, de asemenea, beneficii în reducerea durerii la nivelul musculaturii în care s-a injectat toxina botulinică. Variabilele din studiile citate includ prezența sau absența terapiei concomitente, diagnosticarea, durata de timp de la debutul durerii, dozarea și concentrarea și metodologia de măsurare a rezultatului. În 2016, FDA a aprobat onabotulinumtoxinA pentru reducerea severității rigidității mușchilor gleznei și a degetelor în cazul adulților cu spasticitate a membrelor inferioare.

O altă analiză a studiilor despre toxina botulinică a fost realizată de Subcomisia de Evaluare a Tehnicii și Tehnologiei a Academiei Americane de Neurologie (Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology). Dovada eficacității toxinei a fost analizată pentru o varietate de afecțiuni, inclusiv cefalee cronică secundară hipertensiunii arteriale, migrenă episodică, migrenă cronică zilnică și dureri cronice de spate. Conform raportului subcomisiei, dovezile au indicat că toxina botulinică poate fi utilă în tratamentul durerilor inferioare de spate, dar probabil că nu este eficientă împotriva migrenei episodice și a cefaleei cronice de tip tensional. De asemenea, raportul a afirmat că dovezile disponibile nu au fost suficient de elocvente în favoarea utilității toxinei botulinice în tratamentul cefaleei cronice zilnice.

Un studiu german a investigat, de asemenea, eficacitatea toxinei botulinice în cefaleea de tip tensional. Într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cercetătorii au comparat numărul de zile fără cefalee experimentate de pacienți cu 4 săptămâni înainte de injecțiile cu BoNT-A, cu numărul de astfel de zile care au apărut la 4-8 săptămâni după tratament. Numărul de zile fără cefalee a crescut pentru grupurile placebo și non-placebo ale studiului, dar diferența de creștere între cele două grupuri nu a fost semnificativă. Rezultatele studiului au arătat, însă, că, în comparație cu grupul placebo, pacienții cărora li s-a administrat BoNT-A au prezentat o reducere semnificativă a cefaleei.

Referințe științifice:

Aoki KR. Evidence for antinociceptive activity of botulinum toxin type A in pain management. Headache. 2003 Jul-Aug. 43 Suppl 1:S9-15.

Coffield JA, Considine RB, Simpson LL. The site and mechanism of action of botulinum neurotoxin. Jankovic J, Hallett M, eds. Therapy With Botulinum Toxin. New York, NY: Marcel Dekker; 1994. 3-14.

Colak T, Ipek T, Kanik A, Aydin S. A randomized trial of botulinum toxin vs lidocain pomade for chronic anal fissure. Acta Gastroenterol Belg. 2002 Oct-Dec. 65(4):187-90. 

Davies J, Duffy D, Boyt N, et al. Botulinum toxin (botox) reduces pain after hemorrhoidectomy: results of a double-blind, randomized study. Dis Colon Rectum. 2003 Aug. 46(8):1097-102. 

Girdler NM. Use of botulinum toxin to alleviate facial pain. Br J Hosp Med. 1994 Oct 5-18. 52(7):363. 

Godevenos D, Pikoulis E, Pavlakis E, et al. The treatment of chronic anal fissure with botulinum toxin. Acta Chir Belg. 2004 Oct. 104(5):577-80. 

Herd CP, Tomlinson CL, Rick C, Scotton WJ, Edwards J, Ives N, et al. Botulinum toxins for the prevention of migraine in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Jun 25. 6:CD011616. 

Jeynes LC, Gauci CA. Evidence for the use of botulinum toxin in the chronic pain setting–a review of the literature. Pain Pract. 2008 Jul-Aug. 8(4):269-76. 

Johnstone SJ, Adler CH. Headache and facial pain responsive to botulinum toxin: an unusual presentation of blepharospasm. Headache. 1998 May. 38(5):366-8. 

Layeeque R, Hochberg J, Siegel E, et al. Botulinum toxin infiltration for pain control after mastectomy and expander reconstruction. Ann Surg. 2004 Oct. 240(4):608-13; discussion 613-4. 

Melling J, Hambleton P, Shone CC. Clostridium botulinum toxins: nature and preparation for clinical use. Eye. 1988. 2 ( Pt 1):16-23.

Naik HB, Steinberg SM, Middelton LA, Hewitt SM, Zuo RC, Linehan WM, et al. Efficacy of Intralesional Botulinum Toxin A for Treatment of Painful Cutaneous Leiomyomas: A Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. 2015 Oct. 151 (10):1096-102.

Naumann M, So Y, Argoff CE, et al. Assessment: botulinum neurotoxin in the treatment of autonomic disorders and pain (an evidence-based review): report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2008 May 6. 70(19):1707-14. 

Sellin LC. The action of botulinum toxin at the neuromuscular junction. Med Biol. 1981 Feb. 59(1):11-20. 

Straube A, Empl M, Ceballos-Baumann A, et al. Pericranial injection of botulinum toxin type A (Dysport) for tension-type headache – a multicentre, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Eur J Neurol. 2008 Mar. 15(3):205-13. 

Piperea Alice

Mă numesc Alice Piperea, sunt absolventă șef de promoție a Facultății de Farmacie a UMF Carol Davila cu media 10.00, sunt fostă olimpică națională la chimie, farmacist primar în laborator farmaceutic și doctor în farmacie. Am o mare pasiune pentru domeniul farmaceutic, chimie și profesia didactică și mă consider o norocoasă pentru că fac exact ceea ce îmi place: sunt Lector universitar la Facultatea de Farmacie a UTM și le predau studenților disciplina pe care am îndrăgit-o cel mai mult în anii studenției: Toxicologia.