Clorochina și hidroxiclorochina | substanțe active utilizate în terapia compasională din infecția Covid-19

La ora actuală, nu există terapii specifice aprobate de Food and Drug Administration din SUA pentru sindromul respirator acut sever 2 produs de noul coronavirus (SARS-CoV-2). Mai mulți agenți terapeutici sunt utilizați în cadrul studiilor clinice și al protocoalelor de terapie compasională bazate pe activitatea in vitro (împotriva SARS-CoV-2 sau virusurilor asociate) și pe experiența clinică limitată. Nu a fost stabilită încă eficacitatea în infecția Covid-19 pentru nicio terapie medicamentoasă.

Protocoalele pentru Covid-19 includ substanțe antimicrobiene cu activitate potențială împotriva SARS-CoV-2 și agenți de îngrijire complementară/de susținere.

Antimicrobienele cu activitate potențială împotriva SARS-CoV-2 sunt: clorochina (pentru care datele clinice in vitro și limitate sugerează beneficii potențiale), hidroxiclorochina (pentru care, de asemenea, datele clinice in vitro și limitate sugerează beneficii potențiale), lopinavirul, ritonavirul (pentru care rolul în tratamentul COVID-19 nu este clar, însă în cazul căruia datele preclinice au sugerat un beneficiu potențial, pe care datele mai recente nu au reușit să îl confirme), remdesivirul (disponibil numai prin acces extins și protocoale de studiu, mai multe studii clinice mari care îl vizează sunt în curs), favipiravirul (aflat în studii clinice).

Îngrijirea complementară/de susținere constă în administrarea de: azitromicină (utilizată în unele protocoale bazate pe mecanism teoretic și date preliminare limitate ca terapie adjuvantă), agenți imunomodulatori (utilizați în unele protocoale bazate pe mecanisme teoretice și date preliminare limitate ca terapie adjuvantă), plasmă convalescentă împotriva Covid-19, corticosteroizi (contraindicați în pneumonia virală, utilizarea acestora putând fi luată în considerare în cazul pacienților cu șoc refractar sau sindrom de detresă respiratorie acută), vasodilatatoare pulmonare pe cale inhalatorie (nu există însă dovezi în insuficiența respiratorie acută, utilizarea poate fi însă considerată în cazul pacienților specifici cu sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS) ca măsură de temporizare), anticoagulare (profilaxia tromboembolică venoasă cu heparină cu greutate moleculară mică, recomandată tuturor pacienților spitalizați), AINS (FDA continuă să investigheze utilizarea AINS, deoarece există îngrijorări referitoare la potențialele agravări ale simptomelor Covid-19, dar lipsesc datele clinice în acest sens), bronhodilatatoare.

Conform Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), Centrului pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC) și FDA, în prezent nu există medicamente sau vaccinuri dovedite a fi eficiente pentru tratamentul sau prevenirea SARS-CoV-2. În general, tratamentul farmacologic nu este recomandat pacienților tineri, sănătoși, cu simptome ușoare și fără afecțiuni comorbide subiacente.

Antimicrobiene cu activitate potențială împotriva SARS-CoV-2

Clorochina

Clorochina este un antimalaric, iar motivul utilizării în terapia compasională a Covid-19 este reprezentat de faptul că aceasta are activitate in vitro împotriva SARS-CoV-2 și poate avea proprietăți imunomodulatoare. Mecanismele de acțiune pot include inhibarea enzimelor virale, ADN-ul viral și ARN-polimeraza, glicozilarea proteinelor virale, asamblarea virusului, transportul de noi particule de virus și eliberarea virusului. Alte mecanisme pot implica, de asemenea, inhibarea receptorului celular ACE2, acidifierea la suprafața membranei celulare care inhibă fuziunea virusului și imunomodularea eliberării citokinelor. 

Clorochina nu este aprobată de FDA pentru tratamentul Covid-19. Clorochina este utilizată în timpul pandemiei Covid-19 pentru a trata pacienții pentru care nu este disponibil un studiu clinic sau în cazul cărora participarea nu este posibilă. Tratamentul este destinat pacienților adulți și adolescenți cu o greutate de 50 kg sau mai mare, care sunt spitalizați cu Covid-19. Clorochina autorizată este limitată la produsul furnizat din stocul național strategic și este distribuită sistemelor și furnizorilor autorizați de îngrijire medicală. 

Datele preclinice in vitro sugerează că clorochina are activitate împotriva SARS-CoV-2. Au existat raportări despre beneficiile potențiale în inhibarea exacerbării infecției în cazul pacienților cu Covid-19. Cu toate acestea, date specifice nu sunt disponibile. Unele protocoale includ recomandări de utilizare. Se evaluează în continuare date suplimentare privind eficacitatea clinică a acesteia în caz de Covid-19.

Problemele de siguranță ale clorochinei includ pericolul de aritmii cardiace (de exemplu, prelungirea intervalului QT). Pacienții cu comorbidități au un risc crescut de aritmii grave. Trebuie să se evite administrarea altor agenți de prelungire a intervalului QT ori de câte ori este posibil. Un studiu mic, care a analizat eficacitatea a două doze de clorochină (1.200 mg / zi, respectiv 900 mg / zi) a fost încheiat timpuriu, din cauza mortalității crescute în general și a complicațiilor reprezentate de prelungirea intervalului QT. Acești pacienți au primit, de asemenea, ceftriaxonă și azitromicină. Clorochina prezintă risc de deteriorare a retinei, în special în caz de administrare pe termen lung. Trebuie acordată atenție specială în cazul pacienților cu deficit de G6PD și în cazul pacienților diabetici.

Hidroxiclorochina

Hidroxiclorochina este un antimalaric utilizat în terapia compasională a Covid-19 deoarece are activitate in vitro împotriva SARS-CoV-2 și poate avea proprietăți imunomodulatoare și mecanism de acțiune similar celui prezentat în cazul clorochinei. 

Hidroxiclorochina nu este aprobată de FDA pentru tratamentul COVID-19. Ca și în cazul clorochinei,  tratamentul cu hidroxiclorochină este destinat pacienților adulți și adolescenți cu o greutate de 50 kg sau mai mare, care sunt spitalizați cu Covid-19. Hidroxiclorochina autorizată este limitată la produsul furnizat din stocul național strategic și este distribuită sistemelor și furnizorilor autorizați de îngrijire medicală. 

Datele preclinice in vitro sugerează că hidroxiclorochina are activitate împotriva SARSCoV-2. Un studiu in vitro sugerează că hidroxiclorochina ar fi mai potentă decât clorochina. Hidroxiclorochina a prezentat un efect antiviral mai puternic in vitro comparativ cu clorochina. 

Un studiu clinic deschis, nerandomizat, a comparat tratamentul cu hidroxiclorochină (n = 26) cu un grup de control negativ netratat. Datele preliminare au arătat proporția de pacienți care au avut rezultate PCR negative diferit semnificativ între pacienții tratați și grupul de control netratat. În ziua 6, 70% dintre pacienții tratați cu hidroxiclorochină au fost vindecați virologic, comparativ cu 12.5% în grupul de control netratat. 

Un studiu randomizat pe un grup paralel (n = 62) de pacienți spitalizați cu Covid-19 cu simptome foarte puțin severe, a evaluat timp de 5 zile tratamentul cu hidroxiclorochină comparativ cu tratamentul standard. Timpul de remisie a tusei a fost scurtat în grupul tratat cu hidroxiclorochină, comparativ cu cel cu terapie standard. 

O analiză prospectivă a evaluat rezultatele virologice și clinice în cazul a 11 pacienți spitalizați care au primit hidroxiclorochină și azitromicină. În 5 zile, un pacient a decedat, doi pacienți au fost transferați la Terapie Intensivă și un pacient a întrerupt terapia din cauza prelungirii intervalului QT. Probele pe tampon nazofaringian au fost încă pozitive pentru SARS-CoV-2 în cazul a 8 din 10 pacienți la 5 până la 6 zile după inițierea tratamentului. 

În prezent se evaluează date suplimentare privind eficacitatea clinică a hidroxiclorochinei în cazul Covid-19. Aceasta prezintă, ca și clorochina, probleme de siguranță precum riscul de aritmii cardiace (de exemplu, prelungirea intervalului QT). Pacienții cu comorbidități prezintă un risc crescut de aritmii grave. Trebuie avitată asocierea cu alți agenți care favorizează prelungirea intervalului QT. Ca și în cazul clorochinei, administrarea hidroxiclorochinei crește riscul de apariție a leziunilor retiniene, în special în cazul utilizării pe termen lung. 

Bibliografie:

Cortegiani A, Ingoglia G, Ippolito M, et al. A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19. J Crit Care 2020 Mar 10. [Epub ahead of print] PMID: 32173110  

Fox R. Anti-malarial drugs: possible mechanisms of action in autoimmune disease and prospects for drug development. Lupus 1996;5 Suppl 1:S4-10. PMID: 8803903 30. Ben-Zvi H, Kivity S, Langevitz P, et al. Hydroxychloroquine: from malaria to autoimmunity. Clin Rev Allergy Immunol 2012;42:145-153. PMID: 21221847 

Fox RI. Mechanism of action of hydroxychloroquine as an antirheumatic drug. Semin Arthritis Rheum 1993; 23(2 Suppl 1):82-91. PMID: 8278823

Gao J, T Zhenxue, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends 2020;14(1):72-73.

Savarino A, Trani LD, Donatelli I, et al. New insights into the antiviral effects of chloroquine. The Lancet 2006;6:67-9. PMID: 16439323 

Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Research 2020;30:269–271. 

World Health Organization. Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected ;

www.cdc.gov

www.fda.gov

Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis 2020 Mar 9.