Xenobioticele nootrope sau potențiatorii de inteligență – clasificare și mecanism de acțiune

Creierul este centrul sistemului nervos care controlează memoria, gândirea, raționamentul, conștiința și emoția. Buna funcționare a creierului este foarte importantă pentru asigurarea unei reglări și coordonări reușite a activităților organismului. Există mai multe suplimente alimentare/produse fitoterapeutice care sunt utile în menținerea bunei funcționări a creierului. Studiile vizează substanțele active/principiile active care modulează funcția creierului cu include îmbunătățirea memoriei, îmbunătățirea vigilenței, îmbunătățirea inteligenței, îmbunătățirea performanțelor mentale, etc.

Agenții de tip Cognitive Enhancers sunt substanțe active medicamentoase, suplimente alimentare, nutraceutice sau alimente funcționale care ajută la îmbunătățirea memoriei. Denumirea generică de substanțe nootrope se referă la potențiatorii cognitivi cu efect neuroprotector și cu foarte puține efecte toxice. Termenul de nootrope, de asemenea, denumite „medicamente inteligente”, „potențiatori de memorie”, „neuropotențiatori”, „intensificatori cognitivi” și „potențatori de inteligență”, se referă la medicamente, suplimente, nutraceutice și alimente funcționale care se presupune că îmbunătățesc funcțiile mentale, cum ar fi cogniția, memoria, inteligența, motivația, atenția și concentrarea.

Nootropele acționează prin diferite mecanisme precum:

1. Îmbunătățirea circulației cerebrale.
2. Furnizarea precursorilor neurotransmițătorilor (neuromediatori chimici de la nivel cerebral).
3. Îmbunătățirea funcției neuronale.
4. Prevenirea deteriorării oxidative și a celulelor creierului.
5. Furnizarea de energie utilizabilă de către creier.

Amplificatorii cognitivi includ, în general: stimulante, agenți dopaminergici, amplificatori de memorie, agenți serotoninergici, recetami, agenți antidepresivi, amelioratori ai fluxului sanguin și ai funcției metabolice, stimulatoare de creștere a nervilor, hormoni, amelioratori secundari, suplimente alimentare.

I. Stimulante

Stimulantele sunt adesea văzute ca “medicamente inteligente”, dar pot fi denumite în mod mai corect “amelioratori ai productivității”. Acestea îmbunătățesc de obicei concentrarea și câteva zone de performanță cognitivă, dar numai atâta timp cât sunt prezenți încă în sânge.

Exemple:

I.1. Amfetamine:

1. Amfetamina – cu efect adrenergic, dopaminergic;
2. Lisdexamfetamina – dextroamfetamina (prodrog);
3. Metamfetamina- cu efect adrenergic, dopaminergic.

I.2. Agenți adrenergici:

1. Atomoxetina – inhibitor al recaptării noradrenalinei (aprobată pentru managementul ADHD);
2. Reboxetina – inhibitor al recaptării noradrenalinei; 
3. Sinefrina – agonist la receptorii adrenergici α1.

I.3. Agenți colinergici: arecolina, nicotina;

I.4. Agenți eugeroici: adrafinil, armodafinil, modafinil;

I.5. Xantine: cafeina, paraxantina, teobromina, teofilina.

II. Agenți dopaminergici

Aceste substanțe influențează nivelul de dopamină sau componentele sistemului nervos care utilizează dopamina. Efectele atribuite dopaminei sunt reprezentate de îmbunătățirea atenției, vigilenței și activității antioxidante. Dopamina este neuromediatorul principal asupra căruia acționează stimulante precum metilfenidatul sau amfetamina. Nootropele dopaminergice includ următoarele clase:

II.1. Precursorii metabolici ai dopaminei (cresc nivelul dopaminei):

1. L-fenilalanina;
2. L-tirozina (sau N-acetil-L-tirozina, formă cu biodisponibilitate mai mare) – favorizează ameliorarea cognitivă;
3. L-DOPA (L-3,4-dihidroxifenilalanina) -precursor al dopaminei cu efecte neurotoxice dovedite științific;
4. Biopterina – o vitamină (coenzimă) care este sintetizată în glanda pineală și esențială pentru biosinteza dopaminei;
5. Piridoxal-fosfatul (sau PLP, piridoxal-5′-fosfat, P5P, forma activă a vitaminei B6) – joacă un rol important în conversia L-DOPA în dopamină (prin intermediul enzimei L-aminoacid decarboxilază).

II.2. Inhibitori ai recaptării dopaminei (stabilizează / îmbunătățesc nivelurile de dopamină);

1. Amineptina – stimulant slab;
2. Metilfenidatul (aprobat pentru managementul ADHD-ului) indice inhibarea marcată a DAT (proteina transportoare a dopaminei).
3. Bupropiona – antidepresiv atipic, induce inhibarea moderată a DAT.

II.3. Inhibitori MAO-B (inhibă degradarea dopaminei):

1. Selegilina- stimulant moderat, ireversibil;
2. Rasagilină – stimulant moderat, ireversibil;
3. Rhodiola rosea– plantă adaptativă, care conține un inhibitor reversibil.

II.4. Agoniști dopaminergici:

1. Ropinirolul – agonist al receptorilor D2, D3 și D4;
2. Pramipexolul – agonist la receptorilor D2, D3 și D4.

II.5. Alți agenți dopaminergici:

1. Mucuna pruriens – sursa naturală de L-DOPA;
2. Modafinilul – are activitate dopaminergică;
3. Citicolina (aka: citidină difosfat-colină (CDPCholine) și citidină 5′-difosfolină) – studiile sugerează că suplimentele CDP-colină cresc densitatea receptorilor dopaminergici și sugerează că suplimentarea cu CDP-colină ar putea ameliora deteriorarea memoriei cauzată de condițiile de mediu.

III. Amplificatori de memorie

III.1. Agenții colinergici: afectează neurotransmițătorul acetilcolină sau componentele sistemului nervos care utilizează acetilcolina, care este un facilitator al formării memoriei. Funcțiile cognitive din creier sunt îmbunătățite prin creșterea disponibilității acestui neurotransmițător. Nootropele colinergice includ precursori și cofactori ai acetilcolinei și inhibitori ai acetilcolinesterazei.

III.1.1. Precursori

1. Colina – precursorul acetilcolinei și fosfatidilcolinei;
2. DMAE (2-dimetilaminoetanol) – precursor al acetilcolinei;
3. Meclofenoxat – probabil precursor al acetilcolinei, aprobat pentru managementul demenței și maladiei Alzheimer;
4. α-GPC (L-alfa glicerofosforilcolină) – probabil singurul agent colinergic care oferă colină creierului după trecerea de bariera hemato-encefalică. 

III.1.2. Cofactori

1. Acetilcarnitină – aminoacid care funcționează în sinteza de acetilcolină prin donarea porțiunii de acetil moleculei de acetilcolină.
2. Vitamina B5 – cofactor al conversiei colinei în acetilcolină.

III.1.3. Inhibitori ai acetilcolinesterazei: galantamina, Lycoris radiata, huperzina A, donepezilul, rozmarinul, cannabisul.

III.1.4. Agoniști: isproniclină, nicotină, arecolină.

III.2 Blocanți GABA: site-ul α5 receptorului GABA-A a fost descoperit recent a îmbunătăți memoria în prezența unor agoniști inverși, de exemplu: agonistul invers al site-ului α5, α5IA– suritozolul.

III.3. Activatori ai glutamatului: s-au observat ameliorarea semnificativă a memoriei și îmbunătățirea posibilă a stării de alertă atunci când transmițătorul AMPA și receptorii AMPA sunt puși în contact cu agoniști. Clasa de medicamente modulatoare a sistemului AMPA se numește Ampakine. Exemple: IDRA-21, CX-717, LY-503.4306.

III.4. AMPc: adenozin monofosfatul ciclic este un mesager secund care, dacă este în cantitate crescută, favorizează îmbunătățiri ale memoriei. O metodă obișnuită de creșterea a  concentrației AMP-ului ciclic este prin scăderea activității fosfodiesterazei IV, o enzimă care descompune AMPc. Efectele tipice includ favorizarea trezirii și îmbunătățirea memoriei. Exemple de astfel de inhibitori: propentofilină, rolipram, mesembrin.

IV. Agenți serotonergici

Aceste substanțe funcționează influențând neuromediatorul serotonină sau componentele sistemului nervos care utilizează serotonina. Exemple:

IV.1. Precursori și cofactori ai serotoninei: 5-HTP, triptofan, piridoxal-fosfat;

IV.2. Inhibitori ai recaptării serotoninei: ISRS, Sceletium tortuosum, Hypericum perforatum;

IV.3. Inhibitori MAO-A: resveratrolul, curcumina, piperina, harmalul, Rhodiola rosea;

IV.4. Agenți care favorizează reabsorbția serotoninei: tianeptina.

V. Racetami

Mecanismele lor de acțiune nu sunt pe deplin elucidate, însă, cu toate acestea, piracetamul și aniracetamul sunt cunoscute ca acționând ca modulatori alosterici pozitivi ai receptorilor AMPA. Par a modula și sistemele acetilcolinergice. Deși aniracetamul și nebracetamul prezintă afinitate pentru receptorii muscarinici, doar nefiracetamul o prezintă la nivel nanomolar. Racetamii au fost numite medicamente „sigure din punct de vedere farmacologic”. Nefiracetamul prezintă însă riscuri mult mai mari pentru sănătate în cazul bărbaților. Alte exemple de racetami includ: pramiracetam, oxiracetam, aniracetam, nebracetam.

VI. Agenți de stabilizare anti-depresie, adaptativi (antistres) și de ameliorare a stării de spirit

Stresul, depresia și starea de spirit depresivă afectează negativ performanțele cognitive. Astfel, combaterea și prevenirea depresiei și a stresului poate fi o strategie eficientă în acest sens.

Exemple: anxioliticele, β-blocantele, adafenoxat, valeriană, Butea frondosa;

IMAO: Floarea pasiunii, Rhodiola rosea;

ISRS: sunătoarea;

Adaptogeni: Ginsengul sibian;

Antiinflamatoare: Sutherlandia frutescens.

VII.Amelioratori ai fluxului sanguin și ai funcției metabolice

Funcția creierului depinde de multe procese de bază, cum ar fi utilizarea ATP-ului, eliminarea toxinelor și aportul de noi materii prime. Îmbunătățirea fluxului sanguin sau modificarea acestor procese poate ameliora funcționarea creierului. Exemple de astfel de amelioratori: coenzima Q-10, creatina, acidul lipoic, piritinolul, picamilonul, Ginkgo Biloba, Vinpocetina.

VIII. Stimulatoare de creștere a nervilor și agenți de protecție a celulelor creierului

Nervii sunt necesari pentru fundamentarea comunicării creierului și degenerarea lor sau lipsa acestora poate avea rezultate dezastruoase asupra funcțiilor creierului. Antioxidanții sunt frecvent utilizați pentru a preveni stresul oxidativ, dar nu îmbunătățesc funcția creierului, dacă aceasta este singura lor activitate.

Exemple: idebenona, melatonina, glutationul, inozitolul, fosfatidilserina, SAM-ul (S-adenozil-metionina), potențiatorii de dopamină.

IX: Hormoni 

Acești hormoni au o activitate care nu este neapărat atribuită unei alte interacțiuni chimice specifice, dar au arătat eficacitate în acest caz. Exemple: vasopresina, pregnenolona, orexina.

X. Amelioratori secundari

Acestea sunt substanțe care, de la sine, nu pot îmbunătăți funcția creierului, dar pot avea beneficii pentru cei cu deficit hormonal sau cu capacitatea de a modifica echilibrul neurotransmițătorilor. Exemple: dehidroepiandrosteronul (DHEA).

XI. Suplimente alimentare:

Suplimentele alimentare cresc, printre altele, nivelul de glucoză la nivel cerebral și, prin urmare, influențează memoria, învățarea, concentrarea și luarea deciziilor. Lipsa acestora duce la un efect negativ asupra creierului. Exemple de suplimente alimentare din această categorie: vitaminele, acizii grași omega-3, ionii de fier, antioxidanții, aminoacizii.

Referințe științifice:

Arnsten AF, Dudley AG. Methylphenidate improves prefrontal cortical cognitive function through a2 adrenoceptor and dopamine D1 receptor actions: Relevance to therapeutic effects in Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Behavioral and Brain Functions 1, 2005,2 

Greely H, Sahakian B, Harris J, Kessler RC, Gazzaniga M, Campbell P, Farah MJ. Towards responsible use of cognitive-enhancing drugs by the healthy. Nature, 456, 2008, 702-5. 

Gualtieri F, Manetti D, Romanelli MN, Ghelardini C. Design and study of piracetam-like nootropics, controversial members of the problematic class of cognition-enhancing drugs. Curr Pharm Des, 8, 2002, 125-38 

Lee, NS.; Muhs, G.; Wagner, GC.; Reynolds, RD.; Fisher, H. (Mar 1988). “Dietary pyridoxine interaction with tryptophan or histidine on brain serotonin and histamine metabolism.”. Pharmacol Biochem Behav 29 (3): 559–64. 

Maeda, T.; Cheng, N.; Kume, T.; Kaneko, S.; Kouchiyama, H.; Akaike, A.; Ueda, M.; Satoh, M. et al. (Oct 1997). “L-DOPA neurotoxicity is mediated by glutamate release in cultured rat striatal neurons.” Brain Res 771 (1): 159–62.

Malik R, Sangwan A, Saihgal R, Jindal DP, Piplani P (2007). “Towards better brain management: nootropics”. Curr. Med. Chem. 14 (2): 123–31.