Este bine cunoscut faptul că expunerea animalelor de laborator la doze mari de amfetamină și metamfetamină afectează neuronii dopaminergici care inervază striatumul. Expunerea animalelor de laborator la doze mari de MDMA alterează neuronii serotoninergici.
Toxicitatea dopaminergică rezultă din deficitul de markeri fenotipici pentru terminațiile nervoase dopaminergice, incluzând dopamina în sine, enzimele sale de biosinteză, tirozin-hidroxilaza și decarboxilaza L-aminoacizilor aromatici, transportorul de dopamină plasmatică (DAT) cât și transportorul vezicular de monoamine (VMAT).
În cazul șobolanilor cărora li sa administrat MDMA, scăderea prelungită a concentrației serotoninei din creierul anterior, scăderea eliberării serotoninei, schimbările în secreția hormonală și comportamentele anxioase persistente au fost de asemenea interpretate ca dovezi pentru neurotoxicitate, deși această interpretare nu este concludentă.
În cazul maimuțelor, dozele mari de amfetamine au produs hiperemie, hemoragie și proliferarea celulelor gliale. Administrarea parenterală de amfetamine la rozătoare poate, de asemenea, să producă creșterea în volum sau reducerea axonilor neuronilor dopaminergici, reducerea terminațiilor dopaminergice și deficit de serotonină. Deficitele terminațiilor nervoase dopaminergice nu sunt întotdeauna însoțite de deteriorarea aparentă a celulelor care conțin dopamină din substanția nigra, dar pot persista în decursul anilor de abstinență după expunerea la medicament.
Mecanismele care stau la baza neurotoxicității induse de amfetamină nu au fost pe deplin elucidate. Cu toate acestea, dovezile disponibile la ora actuală sugerează că nivelurile ridicate de dopamină citoplasmatică asociată cu afectarea depozitării veziculare induse de amfetamine conduc la acumularea de specii reactive de oxigen și de stres oxidativ sever.
Aceasta se poate datora în parte creșterii concentrației ionilor de fier la nivel cerebral, deoarece fierul este un element bine cunoscut implicat în reacțiile oxidative. Deoarece neurotoxicitatea similară nu a fost evidentă după expunerea la doze mari de metilfenidat, un stimulant cu structură diferită de cea a amfetaminelor, studiile au concluzionat faptul că deteriorarea se traduce prin perturbarea depozitării veziculare a dopaminei, o acțiune caracterisitică amfetaminei, și nu a metilfenidatului.
Alte dovezi sugerează că primatele neumane pot fi mai vulnerabile decât rozătoarele la neurotoxicitatea indusă de stimulante. Cu toate acestea, un studiu clinic amplu al persoanelor cu ADHD tratate clinic cu amfetamine nu a arătat nicio influență a dozelor terapeutice de amfetamine asupra tendinței de dezvoltare a volumului cerebral. Potențialul de neurotoxicitate indusă de amfetamină variază în funcție de vârstă, de dozele cumulate de medicament administrat sau chiar cu contextul comportamental al administrării medicamentului.
Concentrațiile amfetaminei cerebrale atât la 20, cât și 65 de minute după administrarea intraperitoneală de 2.5 mg / kg de amfetamină au fost de două ori mai mari în creierul șobolanilor cu vârstă înaintată, comparativ cu cel al șobolanilor tineri, ceea ce sugerează că îmbătrânirea poate crește riscul toxicității amfetaminei. Studiile au arătat că șobolanii și șoarecii de vârstă înaintată au prezentat o mai mare neurotoxicitate după administrarea metamfetaminei decât animalele mai tinere, manifestate prin reducerea dopaminei striatale, deficite structurale și creșteri ale concentrației proteinei fibrilare gliale.
Ștefanski și colaboratorii săi au observat o reducere a reglării regionale a receptorilor dopaminergici D2 și D1 în cazul șobolanilor care au învățat să-și administreze metamfetamina. La dozele relativ reduse, nu a fost observată nicio altă patologie.
Această observație sugerează că dozele de metamfetamină care pot fi prea mici pentru a fi neurotoxice, pot induce dependență. Fiecare dintre factorii de mai sus sugerează că pacienții care abuzează de amfetamină care au fost examinați în studiile neuroimagistice prezintă o combinație de factori care ar putea predispune la dependența de metamfetamină și la sechelele neurotoxice ale utilizării metamfetaminei.
Referințe științifice:
Seiden, LS.; Ricaurte, GA. Neurotoxicity of methamphetamine and related drugs. In: Meltzer, HY., editor. Psychopharmacology: The Third Generation of Progress. Raven Press; New York: 1987. p. 359-366.
Gibb, JW.; Hanson, GR.; Johnson, M. Neurochemical mechanisms of toxicity. In: Cho, AK.; Segal, DS., editors. Amphetamine and its Analogs Psychopharmacology, Toxicology, and Abuse. Academic Press; San Diego: 1994. p. 269-296.
Seiden LS, Sabol KE. Methamphetamine and methylenedioxymethamphetamine neurotoxicity: possible mechanisms of cell destruction. NIDA Res Monogr 1996;163:251–276.
Baumann MH, Wang X, Rothman RB. 3,4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA) neurotoxicity in rats: a reappraisal of past and present findings. Psychopharmacology (Berl) 2007;189:407–424.
Truong JG, Wilkins DG, Baudys J, Crouch DJ, Johnson-Davis KL, Gibb JW, Hanson GR, Fleckenstein AE. Age-dependent methamphetamine-induced alterations in vesicular monoamine transporter-2 function: implications for neurotoxicity. J Pharmacol Exp Ther 2005;314:1087–1092.
Dunnick JK, Eustis SL. Decreases in spontaneous tumors in rats and mice after treatment with amphetamine. Toxicology 1991;67:325–332.
Kita T, Wagner GC, Nakashima T. Current research on methamphetamine-induced neurotoxicity: animal models of monoamine disruption. J Pharmacol Sci 2003;92:178–195.
Tata DA, Yamamoto BK. Interactions between methamphetamine and environmental stress: role of oxidative stress, glutamate and mitochondrial dysfunction. Addiction 2007;102 Suppl 1:49–60.
De Vito MJ, Wagner GC. Methamphetamine-induced neuronal damage: a possible role for free radicals. Neuropharmacology 1989;28:1145–1150.
Melega WP, Lacan G, Harvey DC, Way BM. Methamphetamine increases basal ganglia iron to levels observed in aging. NeuroReport 2007;18:1741–1745.
Halliwell, B.; Gutteridge, JMC. IRON AS A BIOLOGICAL PRO-OXIDANT. Vol. 1. ISI Atlas of Science-Biochemistry; 1988. p. 48-52.
Segal DS, Kuczenski R. Escalating dose-binge treatment with methylphenidate: role of serotonin in the emergent behavioral profile. J Pharmacol Exp Ther 1999;291:19–30.
Yuan J, McCann U, Ricaurte G. Methylphenidate and brain dopamine neurotoxicity. Brain Res 1997;767:172–175.
Mă numesc Alice Piperea, sunt absolventă șef de promoție a Facultății de Farmacie a UMF Carol Davila cu media 10.00, sunt fostă olimpică națională la chimie, farmacist primar în laborator farmaceutic și doctor în farmacie. Am o mare pasiune pentru domeniul farmaceutic, chimie și profesia didactică și mă consider o norocoasă pentru că fac exact ceea ce îmi place: sunt Lector universitar la Facultatea de Farmacie a UTM și le predau studenților disciplina pe care am îndrăgit-o cel mai mult în anii studenției: Toxicologia.