Analiza mecanismului de acțiune și a efectelor farmacologice ale piracetamului

Piracetamul este un derivat ciclic al acidului neuromediator γ-aminobutiric (GABA), comercializat inițial în 1971 de UCB Pharma. A fost primul medicament „nootrop”, un agent care acționează asupra funcției cognitive fără a provoca sedare sau stimulare. Mecanismele de acțiune ale piracetamului încă nu au fost pe deplin elucidate, însă se pare că acesta influențează funcțiile neuronale și vasculare. Mai mult, efectele vasculare sunt atât periferice, cât și centrale, ceea ce înseamnă că beneficiul clinic al piracetamului depășește caracteristicile sale nootrope. La ora actuală piracetamul este indicat în vertij, dislexie, mioclonii corticale, anemie cu celule falciforme și în tulburările cognitive legate de vârstă. Piracetamul este disponibil pe piața farmaceutică de peste 30 de ani.

Mecanismul de acțiune al piracetamului

Studiile au demonstrat că piracetamul influențează fluiditatea membranei, în special atunci când fluiditatea normală este compromisă, așa cum se observă adesea în timpul îmbătrânirii. Mai multe studii in vitro au evaluat fluiditatea în timpul tratamentului cu piracetam folosind anisotropia DPH (1,6-difenil-1,3,5-hexatrienă) legat de membrană. Incubarea cu piracetam a restabilit fluiditatea membranelor creierului în cazul șoarecilor vârstnici cu o fluiditate diminuată, dar nu a avut efect asupra membranelor cerebrale ale șoarecilor mai tineri cu fluiditate normală.

În mod similar, în alte studii care folosesc tehnici de anizotropie in vitro, în urma incubării cu piracetam, fluiditatea a fost restabilită în membranele creierului de șobolan și a creierului uman îmbătrânit. Efecte similare au fost observate în membranele din hipocamp ale pacienților cu boala Alzheimer. S-a demonstrat, de asemenea, că 8 săptămâni de tratament cu piracetam (300 mg/kg zilnic) în cazul șobolanilor în vârstă au restabilit semnificativ fluiditatea membranei în cortexul frontal, hipocamp și striatum. Nu s-a înregistrat niciun efect al piracetamului asupra învățării sau asupra fluidității membranei în cazul șobolanilor tineri cărora li s-a administrat piracetam. Cu toate acestea, efectul piracetamului asupra fluidității membranei nu se limitează la membranele creierului. 

Într-un studiu raportat de Müller și colaboratorii săi, incubarea cu piracetam (1.0 mmoli/L) a îmbunătățit semnificativ fluiditatea membranelor plachetare (măsurată folosind tehnici de anisotropie DPH) în populații de vârstnici, dar nu și în cazul tinerilor. Cu toate că nu sunt încă disponibile date concludente, este posibil ca schimbările în fluiditatea membranei să explice, cel puțin parțial, multe dintre aceste observații fiziologice. De exemplu, fluiditatea membranei afectează mai multe activități ale membranelor, inclusiv transportul membranar, secreția chimică, legarea de receptori a unor substanțe și stimularea receptorilor.

Efecte piracetamului asupra neurotransmisiilor

Piracetamul are efecte importante asupra neurotransmisiei, efecte care nu sunt limitate la un singur tip de neurotransmițător. S-a dovedit că influențează sistemele colinergice, serotoninergice, noradrenergice și glutamatergice. Modularea acestor sisteme de către piracetam nu rezultă din agonismul sau antagonismul direct la nivelul receptorilor (piracetamul nu are afinitate pentru acești receptori). În schimb, piracetamul pare să crească numărul de receptori postsinaptici și să restabilească funcția acestor receptori. 

Ipoteza membranară a acțiunii piracetamului ar putea prezice că funcția neurotransmițătorului este afectată de fluiditatea membranei, deoarece fluiditatea membranei are impact asupra proteinelor încorporate în membrană. Neuromediatorii se leagă de aceste proteine modulând fluxul de ioni și alte substanțe chimice în și din celulă și, prin urmare, influențează semnalizarea celulară. 

Dacă fluiditatea este modificată (de exemplu, prin intermediul piracetamului), acțiunea neuromediatorului și deci semnalizarea celulară ar fi afectată. Efectul piracetamului asupra sistemelor colinergice și glutamatergice este probabil să fie deosebit de relevant pentru beneficiile sale clinice în tulburările cognitive, având în vedere dovada crescândă a faptului că disfuncția acestor sisteme poate fi legată de declinul cognitiv. 

Piracetamul modifică nivelul de acetilcolină de la nivelul hipocampusului în cazul șobolanilor și crește cu până la 40% numărul de receptori colinergici muscarinici din cortexul frontal al șoarecilor vârstnici, însă nu și a celor tineri. Mai mult decât atât, acumularea de inozitol-monofosfați indusă de carbacol (o măsură a funcției receptorului colinergic muscarinic care scade cu vârsta) a fost crescută după un tratament cu piracetam, ceea ce sugerează că piracetamul poate normaliza deficitele funcționale asociate cu îmbătrânirea.

În cazul sistemuui glutamatergic, s-a dovedit că 14 zile de tratament cu piracetam cresc semnificativ, cu aproximativ 20%, densitatea receptorilor N-metil-D-aspartat (NMDA) în cazul șoarecilor vârstnici. Mai mult decât atât, tratamentul cu piracetam a normalizat afinitatea L-glutamatului pentru receptorul NMDA influențată de vârstă, ceea ce sugerează că poate restabili funcția receptorului NMDA (9).

Efectele neuroprotectoare ale piracetamului

Studiile preclinice au arătat că piracetamul pare să ofere beneficii neuroprotectoare în mai multe circumstanțe. Acest lucru este în concordanță cu sugestia că interacțiunile dintre piracetam și lipidele membranare pot scădea riscul de fuziune a membranei. Piracetamul s-a dovedit că este capabil să reducă incidența morții animalelor în urma supradozajului cu barbiturice și că a protejat împotriva modificărilor morfologice legate de consumul de alcool pe termen lung. În cazul șoarecilor tratați cu alcool, administrarea de piracetam este asociată cu o scădere a lipofuscinei, un marker al afectării membranei neuronale. Densitatea volumetrică a granulelor de lipofuscină în celulele Purkinje cerebeloase a fost de 1.5 și respectiv 2.7% cu și respectiv fără piracetam. 

Administrarea de piracetam inițiată în cazul șobolanilor la 1 h după inițierea leziunilor corticale și continuată de două ori pe zi timp de 3 săptămâni, a redus și gradul de deteriorare ischemică în raport cu placebo. La sfârșitul perioadei de tratament, animalele care au primit piracetam au înregistrat o scădere cu 20–21% a țesutului cortical în zona măsurată, în timp ce scăderea celor care au primit placebo a fost de 26-30%. 

În ciuda acestor descoperiri preclinice promițătoare, studiile clinice nu au reușit să demonstreze beneficii marcate ale piracetamului în cazul indivizilor umani în urma unui accident vascular cerebral acut. Acest lucru se poate datora dificultăților întâlnite în studiul populate eterogene cu AVC.

Efectele anticonvulsivante ale piracetamului

Acțiunea anticonvulsivantă a piracetamului este bine documentată în studiile pe animale. Administrarea de piracetam înainte de un stimul convulsiv reduce severitatea convulsiei în cazul șobolanilor predispuși la atacuri audiogene. Mai mult decât atât, s-a dovedit că piracetamul îmbunătățește efectele anticonvulsivante ale carbamazepinei și diazepamului. De exemplu, combinația de piracetam cu carbamazepină a protejat 80%, în loc de 30%, din animalele cu convulsii induse de electroșoc. Mecanismul anticonvulsivant al piracetamului nu este pe deplin înțeles, dar poate fi legat de efectele sale asupra neuromediatorilor.

Efectele vasculare ale piracetamului

Studiile științifice sugerează că piracetamul exercită o serie de efecte asupra eritrocitelor, cum ar fi scăderea aderenței la endoteliu. Aceste efecte sunt de natură să faciliteze circulația eritrocitelor. Nalbandian și colaboratorii săi au raportat reducerea aderenței eritrocitelor la peretele endotelial în urma administrării piracetamului. Sângele prelevat de la persoane sănătoase și de la cei cu anemie cu celule falciforme a fost incubat cu soluție salină sau de piracetam 1.5 mmol/L timp de cel puțin 30 de minute înainte de incubarea suplimentară cu cultură de celule endoteliale. Piracetamul a redus semnificativ aderența eritrocitelor la endoteliu atât în cazul celor normale, cât și în cazul celor falciforme.

Studiile au indicat că piracetamul exercită și efecte asupra vaselor de sânge. De exemplu, in vitro, 2 mg/Kg de piracetam au scăzut timpul necesar pentru ca vasele de sânge în cazul iepurilor să revină la diametrul normal după o perioadă de spasm arteriolar indus (10.4 vs. 5.1 min pentru 0.02 și, respectiv, 2 mg/Kg de piracetam). 

O doză unică de piracetam (3.2, 4.8, respectiv 9.6 g) s-a dovedit, de asemenea, cpabilă de a stimula sinteza de prostaciclină. Acest efect asupra sintezei prostaciclinei poate contribui la efectul vascular al piracetamului, deoarece această prostaciclină are efect vasodilatator, precum și proprietăți inhibitoare ale agregării plachetare.

Studiile au indicat că piracetamul poate influența și coagularea sângelui. În cazul indivizilor umani sănătoși, o singură doză de piracetam (3.2 până la 9.6 g) a redus până la 40% nivelul plasmatic al fibrinogenului și al factorului von Willebrand. Fibrinogenul și factorul von Willebrand sunt implicați în hemostază.

Fluxul de sânge cerebral îmbunătățit a fost raportat în urma tratamentului cu piracetam în cazul pisicilor hipotensive și a indivizilor umani cu ischemie cerebrală acută. 

În plus, piracetamul pare să influențeze microcirculația la nivel periferic. După tratamentul cu piracetam, fluxul sanguin renal a fost semnificativ mai mare în cazul rinichilor de șobolan deteriorați ischemic în raport cu lotul de control și, într-un experiment separat, fluxul de sânge a crescut semnificativ în zona cohleară a cobailor fără o modificare marcată a tensiunii arteriale. 

Această microcirculație îmbunătățită de piracetam este probabil rezultată dintr-o combinație a efectelor sale asupra eritrocitelor, vaselor de sânge și coagulării sângelui. Deși efectele vasculare ale piracetamului sunt susceptibile de a fi relevante în cazul tuturor utilizărilor sale clinice, acestea au o relevanță deosebită pentru eficacitatea sa în anemia cu celule falciforme.

În articolul următor, vom detalia farmacocinetica și farmacoterapia piracetamului.

Referințe științifice:

Aantaa E, Meurman OH. The effect of piracetam (Nootropil, UCB-6215) upon the late symptoms of patients

with head injuries. J Int Med Res 1975;3:352–355.

Alberts B, Bray D, Lewis J, et al. Molecular biology of the cell. Chapter 10. 3rd Edition. New York: Garland

publishing Inc., 1994.

Crews FT. Effects of membrane fluidity on secretion and receptor stimulation. Psychopharmacol Bull 1982;

18:135–143.

Croisile B, Trillet M, Fondarai J, Laurent B, Mauguière F, Billardon M. Long-term and high-dose piracetam

treatment of Alzheimer’s disease. Neurology 1993;43:301–305.

Cullum S, Huppert FA, McGee M, et al. Decline across different domains of cognitive function in normal

ageing: Results of a longitudinal population-based study using CAMCOG. Int J Geriatr Psychiatry 2000;15:

853–862.

Eckert GP, Cairns NJ, Müller WE. Piracetam reverses hippocampal membrane alterations in Alzheimer’s

disease. J Neural Transm 1999;106:757–761.

El-Hazmi MAF, Al Fawaz I, Warsy AS, Opawoye AD, Abu Taleb H, Howsawi Z. Piracetam for the treatment

of sickle cell disease in children— a double-blind test. Saudi Med J 1998;19:22–27.

Fassoulaki A, Kostopanagiotou G, Kaniaris P, Varonos DD. Piracetam attenuates the changes in the surface

potential of the phosphatidylcholine monolayer produced by alcohols. Acta Anaesthesiol Belg 1985;36:

47–51.