Lorcaserina în managementul obezității

Obezitatea a devenit o adevărată pandemie care afectează toate straturile societății. Omul s-a luptat să depășească această patologie, însă a fost o luptă lungă fără prea mult succes. Studiile au arătat că obezitatea afectează atât țările dezvoltate, cât și cele în curs de dezvoltare, deși prevalența în țările dezvoltate a fost în general mai mare (35.2%) în comparație cu țările în curs de dezvoltare (19.6%), 33% din populația mondială fiind afectată de obezitate. Dacă această tendință va continua, până în anul 2030, se estimează că vor fi 3.3 miliarde de oameni care suferă de această patologie. 

Obezitatea reprezintă o cauză majoră de îngrijorare pentru sănătatea publică, în special atunci când coexistă cu alte afecțiuni comorbide legate de vârstă, cum ar fi hipertensiunea arterială și diabetul zaharat. Așadar, obezitatea este o comorbiditate majoră, fiind adesea asociată cu hipertensiunea arterială și diabetul zaharat. Obezitatea în sine este un factor predispozant pentru diverse boli și afectează indivizii din punct de vedere fizic și emoțional. 

Deși, ca măsură de primă linie în tratamentul obezității va rămâne întotdeauna regimul igieno-dietetic (dieta hipocalorică și exercițiile fizice), uneori acesta este insuficientă, deoarece indivizii nu sunt suficient de motivați și este necesar să se intervină cu medicație. 

Există puține medicamente pentru tratamentul obezității, cum ar fi orlistatul și amfetaminele anorexigene reprezentate în special de amfepramonă și fentermină. 

Printre ultimele medicamente aprobat de Food and Drug Administration (FDA) în 1999 a fost orlistatul, apoi abia după 13 ani, un nou medicament, lorcaserina a fost aprobată în iunie 2012 de către FDA. Așadar lorcaserina este o substanță activă anorexigenă destul de recent aprobată de autoritățile competente pentru managementul obezității. 

Lorcaserina a fost respinsă inițial în octombrie 2010 datorită potențialului carcinogen detectat în studiile pe animale. În cele din urmă însă, în urma unor cercetări suplimentare care au generat mai multe date, lorcaserina a fost aprobată de către autoritățile competente în managementul obezității. 

Mecanismul de acțiune al lorcaserinei

Lorcaserina are proprietăți serotonergice, datorită cărora acționează ca agent anorexigen.

Studiile științifice au arătat că serotonina joacă un rol important în sațietate și, prin urmare, controlează senzația de foame. Așadar, receptorii serotoninei au devenit noi ținte pentru cercetarea medicamentelor anti-obezitate. Aportul de alimente este controlat de centrul de sațietate, localizat în nucleul ventromedial din hipotalamus și centrul foamei prezent în hipotalamusul lateral. În nucleul arcuat sunt prezente două tipuri de neuroni care controlează aportul alimentar, și anume: grupul stimulator al aportului de alimente care produce și neuropeptidul Y, și grupul inhibitor al aportului de alimente care conține neuroni CART (Cocaine and Amphetamine Regulated Transcript) și neuroni pro-opiomelanocortinici (POMC).

Neuronii POMC conțin receptori 5-HT2C, care atunci când sunt activați eliberează hormonul stimulator alfa-MSH. Atât neuronii inhibitori cât și cei stimulatori proiectează în continuare nucleul paraventricular în hipotalamus. Nucleul paraventricular conține receptori de melanocit 4 (MC4R) care inhibă pofta de mâncare. În doze terapeutice, lorcaserina acționează ca un agonist selectiv al receptorilor 5-HT2C asupra neuronilor POMC, care la rândul lor produc eliberare de alfa-MSH. Mai mult, alfa-MSH acționează asupra MC4R în nucleul paraventricular din hipotalamus, ceea ce duce la scăderea apetitului. În doze supraterapeutice, lorcaserina acționează și asupra receptorilor 5-HT2B și 5-HT2A.

Farmacocinetica lorcaserinei

Lorcaserina este rapid absorbită de la nivelul tractului gastro-intestinal, absorbția fiind întârziată dacă aceasta se asociază cu alimentele bogate în grăsimi. Concentrația plasmatică maximă a lorcaserinei este atinsă într-un interval de 1.5-2 h de la administrare, timpul de înjumătățire plasmatică fiind de 11 ore. Lorcaserina se distribuie uniform la nivelul lichidului cefalorahidian și sistemului nervos central. Lorcaserina se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 70% și este metabolizată la nivel hepatic, metabolitul principal fiind reprezentat de lorcaserină sulfamat. Excreția sa se realizează în principal pe cale renală (92%) și pe cale rectală. 

Potențialul de abuz și farmacodependență al lorcaserinei

Studiul realizat de Shram și colaboratorii săi pe 35 de consumatori de xenobiotice recreative, a constat în administrarea orală în doză unică de 20, 40 și 60 mg lorcaserină, zolpidem 15 și 30 mg, ketamina 100 mg și placebo. În următoarele 24 de ore s-au monitorizat parametrii obiectivi și subiectivi. Incidența euforiei indusă de dozele de 20, 40 și 60 mg de lorcaserină a fost de 19%, în cazul zolpidemului de 13-16%, în timp ce în cazul ketaminei incidența a fost de 50%. 

Interacțiunile medicamentoase

Lorcaserina poate produce reacții adverse grave, inclusiv sindrom serotoninergic, în special atunci când se asociază cu anumite medicamente care cresc nivelul concentrațiilor de serotonină sau care activează receptorii serotoninergici. 

Așadar medicamentele care interferează cu neurotransmisia serotoninei trebuie utilizate cu precauție, și anume: inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, inhibitorii recaptării serotoninei și noradrenalinei și inhibitorii monoaminoxidazei. Sindromul serotoninergic este indus de toxicitatea serotoninei în organism, care se manifestă prin apariția bruscă a diferitelor simptome, precum creșterea tensiunii arteriale, frisoane, transpirație, etc.

Efectele adverse, contraindicațiile și precauțiile în cazul anumitor grupe de pacienți

Cele mai frecvente reacții adverse observate în urma administrării lorcaserinei au fost greața, voma, constipația sau diareea, oboseala, creșterea riscului de infecții la nivelul tractului respirator superior, creșterea riscului de infecții la nivelul tractului urinar, durerile de spate, cefaleea, vertijul și erupțiile cutanate. Deoarece lorcaserina afectează receptorii serotoninei, sindromul serotoninergic poate fi precipitat prin administrare concomitentă de substanțe active care modifică concentrațiile serotonine sau care acționează pe receptorii serotonineii, precum inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS). În urma studiilor, s-a observant apariția deficitului de atenție și deficitului de memorie în cazul a 1.9% dintre pacienții cărora li s-a administrat lorcarserină comparativ cu 0.5% dintre cei cărora li s-a administrat placebo. 

Studiile au arătat că pacienții trebuie monitorizați corespunzător  în ceea ce privește dezvoltarea semnelor și simptomelor caracteristice depresiei sau agravarea depresiei deja existente, în special dezvoltarea tendinței de suicid. Pacienții cu valvulopatie regurgitantă la nivelul valvelor mitrale sau aortice au o expresie crescută a receptorilor 5-HT2B, și așa cum s-a observat în cazul dozelor supraterapeutice de lorcaserină, aceasta poate activa receptorii 5-HT2B, ceea ce poate duce la valvulopatii. De asemenea, pacienții trebuie monitorizați în ceea ce privește hipoglicemia, în special diabeticii, deoarece pierderea în greutate crește riscul apariției hipoglicemiei. 

Priapismul a fost raportat în studiile preclinice, dar nu a fost observant și în studiile clinice. Scăderea leucocitelor și a eritrocitelor a fost observată în 0.4, respectiv 1.3% din cazuri, în comparație cu placebo în 0.2 și 1.2% din cazuri. Lorcaserina a indus, de asemenea, o creștere moderată a prolactinei în cazul unor pacienți. Lorcaserina este contraindicată în sarcină și se încadrează în categoria X, deoarece pierderea în greutate nu poate fi monitorizată în sarcină. Nu cunosc date referitoare la excreția sa în laptele matern. Nu a fost studiată în cazul pacienților cu vârsta sub 18 ani, deci nu există date pediatrice disponibile. Nu este necesară ajustarea dozei în patologii renale și hepatice de intensitate ușoară până la moderată. 

După prima respingere, din octombrie 2010, FDA a aprobat definitiv lorcaserina în data de 27 iunie 2012. Aceasta este disponibilă sub formă de comprimate filmate de 10 mg, indicate a fi administrate de două ori pe zi, cu sau fără alimente, timp de 12 săptămâni. Dacă la sfârșitul acestei perioade nu se observă o scădere în greutate cu 5% sau mai mult, tratamentul trebuie întrerupt. 

Lorcaserina reprezintă așadar o nouă speranță în management obezității, însă rămâne în continuare un drum lung de parcurs în tratamentul acestei patologii, fiind necesare în această direcție cercetări suplimentare mai ample.

Referințe științifice:

Kelly T, Yang W, Chen CS, Reynolds K, He J. Global burden of obesity in 2005 and projections to 2030. Int J. 2008;32:1431–7S. 

Redman LM, Ravussin E. Lorcaserin for the treatment of obesity. Drugs Today. 2010;46:901–10. 

Girard C, Butler AA. Neural melanocortin receptors in obesity and related metabolic disorders. Biochim Biophys Acta. 2013 

 Martin CK, Redman LM, Zhang J, Sanchez M, Anderson CM, Smith SR, et al. Lorcaserin, a 5-HT (2C) receptor agonist, reduces body weight by decreasing energy intake without influencing energy expenditure. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:837–45. 

Morgan M, Chen W, Anderson C, Prosser W, Donahue D, Shanahan W. Pharmacokinetic properties, metabolism and tolerability of lorcaserin in healthy volunteers: Phoenix: Paper presented at Annual Meeting of The Obesity Society.2008. 

Usmani KA, Chen WG, Sadeque AJ. Identification of human cytochrome P450 and flavin-containing monooxygenase enzymes involved in the metabolism of lorcaserin, a novel selective human 5-hydroxytryptamine 2C agonist. Drug Metab Dispos. 2012;40:761–71. 

Sadeque AJ, Usmani KA, Palamar S, Cerny MA, Chen WG. Obes Drug Metab Dispos. 2012;40:772–8. 

Shram MJ, Schoedel KA, Bartlett C, Shazer RL, Anderson CM, Sellers EM. Evaluation of the abuse potential of lorcaserin, a serotonin 2C (5-HT2C) receptor agonist, in recreational polydrug users. Clin Pharmacol Ther. 2011;89:683–92. 

Hurren KM, Berlie HD. Lorcaserin: An investigational serotonin 2C agonist for weight loss. Am J Health Syst Pharm. 2011;68:2029–37. 

Smith SR, Weissman NJ, Anderson CM, Sanchez M, Chuang E, Stubbe S, et al. Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management (BLOOM) Study Group. Multicenter, placebo-controlled trial of lorcaserin for weight management. Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management (BLOOM) Study Group. N Engl J Med. 2010;363:245–56. 

O’Neil PM, Smith SR, Weissman NJ, Fidler MC, Sanchez M, Zhang J, et al. Randomized placebo-controlled clinical trial of lorcaserin for weight loss in type 2 diabetes mellitus: The BLOOM-DM study. Obesity. 2012;20:1426–36.