Lopinavirul, ritonavirul și ribavirina – substanțe active potențial eficiente în terapia compasională din infecția Covid-19

Combinația lopinavir/ritonavir 

Combinația lopinavir/ritonavir, o combinație de agenți antivirali aprobată de Administrația Alimentelor și Medicamentelor din SUA (FDA) pentru tratarea HIV, a demonstrat activitate in vitro împotriva altor coronavirusuri noi (nCoV) prin inhibarea proteazei asemănătoare 3-chimotripsinei. Nu au fost publicate date legate de eficacitatea in vitro a combinației lopinavir/ritonavir în caz de SARS-CoV-2. O revizuire sistematică a literaturii referitoare la combinația lopinavir/ritonavir în tratamentul SARS și MERS a găsit studii disponibile limitate, majoritatea acestora investigând SARS. 

Studiile clinice efectuate în SARS au fost asociate cu o rată redusă de mortalitate și intubație, dar natura lor retrospectivă și observativă împiedică stabilirea unor concluzii definitive. Momentul administrării în faza de replicare virală timpurie maximă (inițial 7-10 zile) pare a fi important, deoarece inițierea cu întârziere a terapiei cu combinația lopinavir/ritonavir nu a avut niciun efect asupra rezultatelor clinice. 

Raportările precoce ale eficienței combinației lopinavir/ritonavir în tratamentul COVID-19 sunt, în mare parte, rapoarte de caz și mici studii retrospective, de cohortă neautorizate, ceea ce face dificilă constatarea efectului tratamentului direct cu combinația lopinavir/ritonavir. Mai recent, Cao și colaboratorii săi au raportat rezultatele unor studii clinice controlate randomizate cu etichetă deschisă care compară eficacitatea combinației lopinavir/ritonavir față de îngrijirea standard în cazul a 199 pacienți cu COVID-19. Foarte important, timpul mediu de la debutul simptomelor până la randomizare a fost de 13 zile, fără diferență între grupuri. Rezultatul principal al timpului pentru îmbunătățirea clinică definit de o îmbunătățire de 2 puncte pe o scală din 7 categorii sau externarea din spital a fost similar în ambele grupuri (16 zile [IQR, 13-17] vs 16 zile [IQR, 15-17] , raportul de risc [HR], 1.31 [IC 95%, 0.95-1.85]; P = 0.09). În plus, nu s-au observat diferențe semnificative în ceea ce privește clearance-ul viral sau ratele mortalității pe o perioadă de 28 de zile (19.2% față de 25.0%; diferență absolută, -5,8% [IC 95%, -17,3% până la 5,7%]). 

Deși inițierea tratamentului întârziat poate explica parțial ineficacitatea combinației lopinavir/ritonavir pentru tratarea COVID-19, o analiză a subgrupului nu a găsit un timp mai scurt pentru îmbunătățirea clinică în cazul pacienților care au primit terapie în 12 zile (HR, 1.25 [IC 95%, 0.77-2.05 ]). Deși studiile clinice randomizate controlate suplimentare cu combinația lopinavir/ritonavir sunt în curs de desfășurare, datele actuale sugerează o eficacitate limitată a combinației lopinavir/ritonavir în tratamentul COVID-19.

Dozele cel mai frecvent utilizate și studiate în cazul combinației lopinavir/ritonavir în cazul tratamentului cu COVID-19 sunt de 400 mg/100 mg de două ori pe zi timp de până la 14 zile. Având în vedere interacțiunile medicament-medicament semnificative și reacțiile adverse potențiale adverse, este necesară revizuirea atentă a medicamentelor concomitente și monitorizarea continuă a pacientului în cazul utilizării acestei combinații. Efectele adverse ale combinației lopinavir/ritonavir includ afectarea gastrointestinală, cum ar fi greața și diareea (până la 28%) și hepatotoxicitatea (2% -10%), deoarece aproximativ 20% până la 30% dintre pacienți au avut valori crescute ale transaminazelor în caz de COVID-19. 

Un studiu clinic controlat randomizat recent a arătat aproximativ 50% dintre pacienții tratați cu combinația lopinavir/ritonavir au prezentat un efect advers și 14% dintre pacienți au întrerupt terapia din cauza efectelor adverse gastrointestinale. Creșterea transaminazelor indusă de combinația lopinavir/ritonavir este îngrijorătoare, deoarece poate agrava lezarea hepatică cauzată de COVID-19. Important, creșterea alanin-aminotransferazei este un criteriu de excludere în mai multe studii de cercetare COVID-19, ceea ce înseamnă că hepatotoxicitatea indusă de combinația lopinavir/ritonavir ar putea limita accesul acestor pacienți la aceste medicamente.

Citește și: Clorochina și hidroxiclorochina | substanțe active utilizate în terapia compasională din infecția Covid-19

Ribavirina

Ribavirina, un analog de guanină, inhibă ARN-polimeraza dependentă de ARN-ul viral. Activitatea sa împotriva altor nCoV-uri face ca aceasta să fie candidat pentru tratamentul infecției COVID-19. Cu toate acestea, activitatea sa in vitro împotriva SARS-CoV a fost limitată și a necesitat concentrații ridicate pentru a inhiba replicarea virală, necesitând doze mari (de exemplu, 1.2 g până la 2.4 g oral la fiecare 8 ore) și terapie combinată. Pacienților li s-a administrat intravenos sau enteral ribavirina în studiile anterioare. Nu există dovezi în ceea ce privește eficiența ribavirinei administrată inhalator pentru tratamentul infecției cu noul coronavirus, iar datele în cazul virusul sincițial respirator sugerează că administrarea pe cale inhalatorie a ribavirinei nu oferă niciun beneficiu față de administrarea enterală sau intravenoasă.

O revizuire sistematică a experienței clinice cu ribavirină în cazul tratamentului SARS a relevat rezultate neconcludente în 26 din cele 30 de studii revizuite, cu 4 studii care demonstrează posibile vătămări datorate efectelor adverse, inclusiv a toxicității hematologice și hepatice. În tratamentul MERS, ribavirina, în general, în combinație cu interferonii, nu a demonstrat niciun efect perceptibil asupra rezultatelor clinice sau a clearance-ului viral. Insuficiența datelor clinice referitoare la eficacitatea ribavirinei în cazul SARS-CoV-2 implică faptul că rolul său terapeutic trebuie extrapolat din alte date existente în cazul nCoV.

Ribavirina prezintă toxicitate hematologică severă dependentă de doză. Dozele mari utilizate în studiile SARS au dus la anemie hemolitică în cazul a mai mult de 60% dintre pacienți. Probleme de siguranță similare au fost observate în cel mai mare studiu observațional MERS, aproximativ 40% dintre pacienții cărora li s-a administrat ribavirină plus interferon necesitând transfuzii de sânge. Cinci procente dintre pacienții cărora li s-a administrat ribavirină pentru SARS, au prezentat creșteri ale transaminazelor. Ribavirina este, de asemenea, un teratogen cunoscut și contraindicat în sarcină.

Datele de eficiență neconcludente în cazul ribavirinei pentru alte nCoV și toxicitatea substanțială sugerează că aceasta are o valoare terapeutică limitată în tratamentul COVID-19. Terapia combinată prezintă probabil cea mai bună șansă de eficacitate clinică.

Citește și: Legătura dintre obezitate și severitatea infecției produse de SARS-CoV-2

Alte antivirale potențial eficiente în Covid-19

Alte antiretrovirale, incluzând inhibitori de protează și inhibitori de integrază, au fost identificate prin intermediul screeningului activității enzimelor ca având activitate asupra SARS-CoV-2. Studiile pe celule in vitro au demonstrat eficacitatea darunavirului împotriva SARS-CoV-2. Nu există încă date clinice umane în COVID-19 cu aceste substanțe active, dar un studiu clinic controlat randomizat pe combinația darunavir/cobicistat este în curs de desfășurare la ora actuală în China.

Oseltamivirul, un inhibitor al neuraminidazei aprobat pentru tratamentul gripei, nu are nicio activitate in vitro împotriva SARS-CoV-2. Focarul COVID-19 din China a avut loc inițial în perioada de gripă, astfel încât o proporție mare de pacienți au primit terapie empirică cu oseltamivir până la descoperirea faptului că SARS-CoV-2 este cauza COVID-19. Mai multe dintre studiile clinice actuale includ oseltamivirul, dar nu ca o intervenție terapeutică propusă. Se pare că acest agent nu are niciun rol în gestionarea COVID-19 odată ce gripa a fost exclusă.

Umifenovirul este un agent antiviral mai promițător, cu un mecanism unic de acțiune care vizează interacțiunea proteină S/ACE2. Acest agent este în prezent aprobat în Rusia și China pentru tratamentul și profilaxia gripei și prezintă un interes din ce în ce mai mare pentru tratarea COVID-19, pe baza datelor in vitro care sugerează activitate împotriva SARS. Doza curentă de 200 mg pe cale orală la fiecare 8 ore pentru gripă este studiată pentru tratamentul cu COVID-19. În China experiența clinică cu umifenovir pentru tratamentul COVID-19 este limitată. Un studiu neautorizat în cazul a 67 de pacienți cu COVID-19 a arătat că tratamentul cu umifenovir pe o durată medie de 9 zile a fost asociat cu rate de mortalitate mai mici (0% [0/36] față de 16% [5/31]) și rate mai mari de externare în comparație cu cazul pacienților care nu au primit umifenovir. Aceste date observaționale nu pot stabili eficacitatea umifenovirului în caz de COVID-19, dar studiile clinice controlate randomizate aflate în curs de desfășurare evaluează în continuare acest agent.

Citește și: Doze uzuale în tratamentul cu medicamentul antigripal Oseltamivir

Referințe științifice:

Cao  B , Wang  Y , Wen  D ,  et al.  A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe COVID-19.   N Engl J Med. Published online March 18, 2020. 

Department of Health and Human Services Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in adults and adolescents with HIV. 

Kadam  RU , Wilson  IA .  Structural basis of influenza virus fusion inhibition by the antiviral drug Arbidol.   Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114(2):206-214. 

Kaletra (Lopinavir and ritonavir) [package insert]. North Chicago, IL: Abbvie; 2019. 

Lopinavir/ritonavir [database online]. Hudson (OH): Lexicomp Inc; 2016. Accessed March 17, 2020. 

Siegel  D , Hui  HC , Doerffler  E ,  et al.  Discovery and synthesis of a phosphoramidate prodrug of a pyrrolo[2,1-f][triazin-4-amino] adenine C-nucleoside (GS-5734) for the treatment of Ebola and emerging viruses.   J Med Chem. 2017;60(5):1648-1661. 

Wang  Z , Yang  B , Li  Q , Wen  L , Zhang  R .  Clinical Features of 69 cases with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China.   Clin Infect Dis. Published online March 16, 2020. 

www.cdc.gov

www.fda.gov