Interacțiunile medicamentoase ale selegilinei și intoxicația acută

Așa cum am specificat în articolul anterior, selegilina este un inhibitor al MAO-B utilizat în tratamentul depresiei și ca terapie adjuvantă în combinație cu levodopa și carbidopa în boala Parkinson, fiind utilizată adesea în mod abuziv pentru creșterea performanțelor intelectuale, intrând în categoria medicamentelor de tip Neuroenhancement Drugs.

În articolul anterior am discutat despre farmacocinetica și farmacodinamia acesteia, iar în cele ce urmează vor fi expuse aspecte importante despre interacțiunile medicamentoase pe care le presupune selegilina și intoxicația acută cu selegilină.

Interacțiuni medicamentoase în cazul selegilinei

Deși unii pacienți pot fi sensibili la efectele hipertensive ale agenților simpatomimetici în timpul terapiei cu un inhibitor MAO neselectiv, medicamentele care se eliberează fără prescripție medicală cu efect decongestionant nazal care conțin agenți presori (de exemplu, efedrină, fenilpropanolamină) în general pot fi administrate pacienților care primesc doze de clorhidrat de selegilină de 10 mg sau mai puțin zilnic, fără riscuri de apariție a hipertensiunii arteriale necontrolate. Cu toate acestea, a fost raportată o criză hipertensivă în cazul a cel puțin unui pacient în tratament cu o doză zilnică recomandată de 10 mg de clorhidrat de selegilină în asociere cu un agent simpatomimetic (efedrină).

În cazul pacienților care primesc levodopa, adăugarea selegilinei în schema de tratament poate agrava dischineziile asociate cu levodopa. Acest efect, care a avut loc în medie la 28% dintre pacienții care au primit medicamentul în studiile clinice, apare de obicei în termen de 2 săptămâni de la inițierea terapiei cu selegilină și în general este atenuat atunci când doza de levodopa este redusă. Bruxismul și afecțiunile musculare apar de regulă în cazul pacienților care primesc levodopa și doze de clorhidrat de selegilină care depășesc 10 mg pe zi. Așadar deși selegilina este utilizată în asociere cu levodopa, aceasta poate spori dischineziile induse de levodopa, greața, hipotensiunea arterială ortostatică, confuzia și halucinațiile. Reducerea dozei de levodopa poate fi necesară în termen de 2 până la 3 zile de la inițierea terapiei cu selegilină.

Prin asocierea selegilinei cu antidepresivele triciclice s-au înregistrat reacții precum diaforeza, hipertensiunea arterială, sincopa, modificări ale comportamentului și stării mentale, afectarea stării de conștiență, hiperpirexia, convulsiile, rigiditatea musculară și tremorul. Așadar nu este recomandată utilizarea simultană de selegilină în asociere cu antidepresivele triciclice. Trebuie să treacă cel puțin 14 zile între întreruperea tratamentului cu selegilină și inițierea unui antidepresiv triciclic.

O reacție asemănătoare sindromului serotoninergic a fost raportată rar după utilizarea concomitentă a selegilinei cu inhibitori selectivi ai reabsorbției serotoninei (ISRS). Sindromul serotoninergic poate apărea ca rezultat al combinării unui agent serotonergic cu un inhibitor de MAO. Sindromul se poate manifesta prin modificări ale stării mentale (confuzie, hipomanie), neliniște, mioclonus, hiperreflexie, diaforeză, frisoane, tremor, diaree, incoordonare motorie, respectiv febră. Dacă este recunoscut din timp, sindromul serotoninergic poate fi diminuat rapid prin sistarea administrării agenților declanșatori. Utilizarea simultană a selegilinei cu ISRS nu este recomandată din cauza potențialului de instabilitate autonomă, rigiditate musculară, agitație severă sau delir. 

Trebuie să treacă cel puțin 14 zile între întreruperea unui inhibitor MAO pentru inițierea tratamentului cu un ISRS. Cu toate acestea, din cauza timpului de înjumătățire lung al fluoxetinei și a metabolitului său activ, trebuie să treacă cel puțin 5 săptămâni (aproximativ 5 timpi de înjumătățire) între întreruperea fluoxetinei și inițierea terapiei cu un inhibitor MAO. De asemenea, luând în considerare valoarea tipului de înjumătățire al venlafaxinei, trebuie să treacă cel puțin 7 zile între întreruperea venlafaxinei și inițierea terapiei cu un inhibitor MAO.

A fost raportată cel puțin o interacțiune a petidinei cu selegilina. Utilizarea concomitentă a petidinei cu inhibitori neselectivi de monoaminoxidază (IMAO) poate induce apariția rapidă a unor simptome precum: excitație SNC, diaforeză, rigiditate musculară și hipertensiune arterială severă. În cazul unor pacienți, pot apărea hipotensiunea arterială, deprimarea respiratorie severă, coma, convulsiile, hiperpirexia, colapsul vascular și decesul. 

Este așadar recomandată evitarea utilizării petidinei în termen de 2 până la 3 săptămâni după sistarea tratamentului cu inhibitori MAO. Alte analgezice opioide, precum morfina, nu sunt susceptibile de a provoca reacții atât de severe și pot fi utilizate cu precauție în doza redusă în cazul pacienților în tratament cu IMAO. Cu toate acestea, este recomandat să se administreze mai întâi o doză de test mică (un sfert din doza uzuală) sau câteva mici doze incrementale de testare pe o perioadă de câteva ore pentru a permite observarea eventualelor efecte adverse.

 Se recomandă, de asemenea, prudență în utilizarea alfentanilului, fentanilului sau sufentanilului ca adjuvant în anestezie dacă pacientului i s-a administrat IMAO în termen de 14 zile. Deoarece s-a pus sub semnul întrebării riscul unei interacțiuni semnificative, se recomandă utilizarea unei doze mici de testare pentru a detecta orice interacțiune posibilă.

Intoxicația acută:

Supradozele de selegilină pot indue o inhibare semnificativă atât a enzimei MAO-B, cât și a enzimei MAO-A.

Semnele și simptomele supradozajului sunt asemănătoare cu cele observate în cazul inhibitorilor neselectivi de monoaminoxidază precum tranilcipromina, izocarboxazida și fenelzina. În urma supradozajului au fost raportate cazuri de deces.

Semnele și simptomele supradozajului pot include somnolență, amețeli, sincopă, iritabilitate, hiperactivitate, agitație, cefalee severă, halucinații, trismus, opistotonus, convulsii și comă, puls rapid și neregulat, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială și colaps vascular, dureri precordiale, deprimare respiratorie și insuficiență respiratorie, hiperpirexie și diaforeză.

Tratamentul intoxicației acute cu selegilină

Tratamentul este în mare parte simptomatic și de susținere. Nu există antidot în cazul intoxicației cu selegilină. Pacienții care au ingerat o supradoză de selegilină trebuie să fie internați imediat într-o unitate spitalicească, unde poate fi monitorizată îndeaproape tensiunea arterială, temperatura corpului și echilibrul hidroelectrolitic al pacientului. Instilarea unei suspensii de cărbune sub protecția căilor respiratorii poate fi utilă în caz de intoxicație recentă. 

Semnele și simptomele stimulării sistemului nervos central, inclusiv convulsiile, trebuie tratate cu diazepam administrat intravenos. Trebuie evitate neurolepticele fenotiazine și stimulantele sistemului nervos central. Hipotensiunea arterială și colapsul vascular trebuie tratate prin administrare de lichide pe cale intravenoasă și, dacă este necesar, prin administrarea unui agent presor. Agenții adrenergici pot induce un răspuns presor semnificativ crescut. 

Respirația trebuie să fie susținută prin managementul corespunzător al căilor aeriene, administrare de oxigen, precum și prin ventilație mecanică asistată, după caz. Este puțin probabil ca metodele extracorporale de a grăbire a eliminării toxicului (hemodializa, hemoperfuzia) să fie eficiente (datorită legării în proporție mare de proteinele plasmatice și volumului mare de distribuție). 

Referințe științifice:

Bronstein, A.C., P.L. Currance; Emergency Care for Hazardous Materials Exposure. 2nd ed. St. Louis, MO. Mosby Lifeline. 1994.

DaPrada, M., Zurcher, G., Wuthrich, I., Haefely, W.E., 1988. On tyramine, food, beverages, and the reversible MAO inhibitor moclobemide. J. Neural Transm. 26 (suppl), 31–56.

Ellenhorn, M.J., S. Schonwald, G. Ordog, J. Wasserberger. Ellenhorn’s Medical Toxicology: Diagnosis and Treatment of Human Poisoning. 2nd ed. Baltimore, MD: Williams and Wilkins, 1997.

Gerlach M et al; Neurology 47 (6 Suppl 3): S137-45 (1996).

Mahmood I; Clin Pharmacokinet 33 (2): 91-102 (1997).

McEvoy, G.K. (ed.). American Hospital Formulary Service – Drug Information 2003. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists, Inc. 2003 (Plus Supplements).

MICROMEDEX Thomson Health Care. USPDI – Drug Information for the Health Care Professional. 23rd ed. Volume 1. MICROMEDEX Thomson Health Care, Greenwood Village, CO. 2003. Content Reviewed and Approved by the U.S. Pharmacopeial Convention, Inc.

Olson, K.R. (Ed.); Poisoning & Drug Overdose. 4th ed. Lange Medical Books/McGraw-Hill. New York, N.Y. 2004.

Prasad, A., Glover, V., Goodwin, B.L., Sandler, M., Signy, M., Smith, S.E., 1988. Enhanced pressor sensitivity to oral tyramine challenge following high dose selegiline treatment. Psychopharmacology 95, 540–543.

Robinson, D.S., 2002. Monoamine oxidase inhibitors: a new generation. Psychopharmacol. Bull. 36, 124–138.

Rudorfer, M.V., 1992. Monoamine oxidase inhibitors: reversible and irreversible. Psychopharmacol. Bull. 28, 45–57.

Shulman, K.I., Walker, S.E., MacKenzie, S., Knowles, 1989. Dietary restriction, tyramine, and the use of monoamine oxidase inhibitors. J. Clin. Psychopharmacol. 9, 397–402.