Farmacocinetica și farmacoterapia piracetamului

Așa cum am precizat într-un articol anterior piracetamul este un medicament nootrop cu efect asupra funcțiilor neuronale și vasculare, motiv pentru care este indicat într-o serie de afecșiuni precum: vertij, dislexie, mioclonii corticale, anemie cu celule falciforme și în tulburările cognitive legate de vârstă

Farmacocinetica piracetamului

Piracetamul este absorbit rapid după administrare. Formulările orale cu piracetam sunt absorbite extensiv cu o biodisponibilitate apropiată de 100%.

În urma administrării orale, concentrațiile plasmatice maxime a jeun sunt atinse în aproximativ 30 min. După o singură doză orală de 3.2 g, concentrația maxima plasmatică este de obicei 84 μg/mL. 

Nu s-au descoperit încă metaboliți ai piracetamului, acesta fiind excretat nemetabolizat la nivel renal prin filtrare glomerulară. În timp ce alimentele nu afectează gradul de absorbție al piracetamului, acestea reduc concentrația plasmatică maximă a acestuia cu 17% și prelungește tmax la 1.5 ore. 

Piracetamul traversează barierele hemato-encefalică și placentară și se distribuie în toate țesuturile, cu excepția țesutului adipos. 

Absorbția la nivel cerebral este mai puțin rapidă decât în ​​circulație și timpul de înjumătățire în lichidul cefalorahidian este mai lung decât în ​​plasmă (aproximativ 5 ore). 

Tolerabilitatea piracetamului

Piracetamul este remarcabil de bine tolerat. În studiile preclinice, nu a fost raportată toxicitate ireversibilă în cazul șoarecilor, șobolanilor sau câinilor cărora li s-au administrat doze orale unice de până la 10 g/kg. Într-o analiză comună a 91 de studii dublu-orb, controlate cu placebo (piracetam n = 3017, placebo n = 2850), incidența hiperkineziei, creșterii în greutate, nervozității, somnolenței, depresiei și asteniei au fost ușor crescute în caz de administrare de piracetam, deși incidența fiecăruia dintre aceste reacții adverse a fost mai mică de 2%.

Contraindicații și interacțiuni medicamentoase ale piracetamului

Datorită clearance-ului renal, doza de piracetam trebuie ajustată în cazul pacienților cu insuficiență renală, iar medicamentul este contraindicat în cazul pacienților cu boală renală în stadiu terminal.

Piracetamul nu trebuie prescris pacienților cu hemoragie cerebrală. 

Deși studiile asupra reproducerii în cazul animalelor nu au identificat niciun risc pentru făt, studiile de acest gen în cazul subiecților umani nu au fost efectuate și, prin urmare, trebuie evitată utilizarea piracetamului în cazul fenelilor însărcinate sau care alăptează. 

Piracetamul nu este metabolizat la nivel hepatic și nu se leagă de albuminele plasmatice. Prin urmare, potențialul interacțiunilor medicament-medicament este redus. 

Deși piracetamul îmbunătățește efectele anticonvulsivante ale carbamazepinei, nu au fost raportate interacțiuni cu valproatul de sodiu. 

Conform articolelor științifice studiate, nu se cunosc interacțiunile piracetamului cu alte medicamente în afara celor enumerate.

Dozele teraputice utilizate în cazul piracetamului

Doza de piracetam administrată variază în funcție de indicație. Pentru tulburările cognitive și vertij doza indicată este de 2.4–4.8 g p.o, zilnic, pentru dislexie este de 3.2 g p.o. zilnic, pentru mioclonii corticale este de 7.2–24.0 g p.o. zilnic, pentru profilaxia crizelor vaso-ocluzive în anemia cu celule falciforme este de 160 mg/kg/zi p.o., iar pentru remiterea crizelor vaso-ocluzive este de 300 mg/kg/zi iv divizat în 4 prize.

Piracetamul în tulburări cognitive

În concordanță cu efectele sale farmacologice variate, piracetamul a prezentat beneficii într-o gamă largă de indicații.

Studiile indică faptul că este de așteptat o diminuare a funcției cognitive în cazul vârstnicilor. Există totuși o variabilitate marcată în amploarea acestei disfuncții. La un capăt al scalei, modificările definite drept normale includ deficite ușoare de memorie, percepție și recunoaștere spațială și o reducere a vitezei cognitive. La celălalt capăt al scalei, o proporție de persoane în vârstă va dezvolta demență, cu disfuncții cognitive substanțiale, judecată afectată, schimbări de personalitate și pierderea funcționării independente. Pe măsură ce procentul populației vârstnice crește, devine tot mai important să se dezvolte tratamente care să vizeze gama de disfuncții cognitive în cazul vârstnicilor. 

O serie de proprietăți farmacologice sunt relevante pentru utilizarea piracetamului în tulburările cognitive. De exemplu, s-a sugerat că modificările cognitive legate de vârstă rezultă din modificările structurii și funcției membranelor. Mai mult decât atât, sistemele colinergice și glutamatergice au fost implicate în declinul cognitiv legat de vârstă, iar neuroplasticitatea a fost raportată ca un mecanism compensator ca răspuns la patologia bolii Alzheimer. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că beneficiile piracetamului într-o serie de tulburări cognitive în cazul vârstnicilor au fost raportate în mai multe studii. 

Într-un studiu, 162 de pacienți cu tulburări de memorie asociate vârstei, pacienții au primit piracetam în doză de 2.4 g/zi, piracetam în doză de 4.8 g/zi sau placebo timp de 3 luni. Toți pacienții au fost, de asemenea, înscriși într-un program de modulare a memoriei. Îmbunătățirea prin administrare de piracetam în doză de 4.8 g/zi a fost semnificativ mai mare decât în cazul administrării placebo, pe o serie de teste de memorie, inclusiv reamintire imediată, globală și întârziată. Piracetamul în doză de 2.4 g/zi a produs o îmbunătățire semnificativ mai mare decât placebo în ceea ce privește reamintirea imediată. 

Beneficiile piracetamului în tratamentul demenței sunt limitate de extinderea patologiei subiacente a bolii. Cu toate acestea, studiile au arătat că piracetamul poate îmbunătăți cogniția în cazul pacienților cu demență. Un studiu efectuat pe 130 de pacienți diagnosticați cu demență ușoară până la moderată a comparat efectul piracetamului (4.8 g/zi) cu placebo timp de 12 săptămâni pe o gamă de scale de evaluare psihometrică și clinică. La sfârșitul tratamentului, pacienții au avut îmbunătățiri semnificativ mai mari cu piracetam decât cu placebo în cazul tuturor scalelor. Acest studiu demonstrează că piracetamul îmbunătățește funcționarea cerebrală la o scară relevantă clinic.

Tratamentul pe termen lung cu piracetam poate, de asemenea, să limiteze deteriorarea cognitivă. Un studiu pe perioadă îndelungată, dublu orb, a evaluat efectul piracetamului sau al placebo asupra performanței a 33 de pacienți cu boala Alzheimer apărută precoce prin 14 teste psihometrice. Pe parcursul anului, pacienții tratați cu placebo au înregistrat deteriorări pe 9 dintre cele 14 scale, în timp ce pacienții tratați cu piracetam au înregistrat deteriorări pe pe o singură scală. 

Două metaanalize au examinat, de asemenea, efectul piracetamului asupra persoanelor cu tulburări cognitive legate de vârstă. Ambele dintre aceste analize au utilizat datele de la scalele de evaluare a CGIC (Clinical Global Impression of Change) din diferite studii. CGIC este un instrument important de măsurare, deoarece determină relevanța clinică a oricăror îmbunătățiri simptomatice raportate. Într-adevăr, Comitetul CPMP (Committee for Proprietary Medicinal Products), în cazul produselor medicamentoase în tratamentul bolii Alzheimer recomandă ca evaluarea globală a schimbărilor, cum ar fi CGIC, să facă parte din toate studiile clinice care implică pacienți cu boala Alzheimer ca o modalitate de validare a rezultatelor obținute în scale cuprinzătoare sau teste obiective. Aceste măsuri globale nu sunt sensibile la mici schimbări care pot fi nesemnificative din punct de vedere clinic. Orice modificare a scalei este semnificativă din punct de vedere clinic prin definiție. 

O metaanaliză mai mică a inclus șase studii randomizate, controlate cu placebo, în cazul a 477 pacienți cu demență vasculară, demență neclasificată, boala Alzheimer sau afectare cognitivă care nu îndeplinesc criteriile pentru demență. Raportul șanselor de îmbunătățire a CGIC în cazul pacienților care au primit piracetam în comparație cu cei care au primit placebo a fost 3.47  sau 3.55, după cum s-a utilizat un model cu efecte aleatorii sau fixe. 

O altă metaanaliză care examinează efectul piracetamului asupra CGIC a utilizat un număr mai mare de studii și un număr mai mare de pacienți. Această analiză a inclus atât studii publicate cât și nepublicate pentru a reduce prejudecățile de publicare pentru rezultate favorabile care pot supraestima beneficiul piracetamului. În total, au fost incluse 19 studii (nouă publicate, 10 nepublicate) care au implicat aproape 1500 de pacienți. Toate au fost studii paralele, dublu-orb, controlate cu placebo, între 1972 și 1993, care au implicat pacienți cu vârste peste 50 de ani cu tulburări cognitive legate de vârstă și demență degenerativă. Metaanaliza a inclus studii care au durat 6–52 săptămâni și au implicat doze de piracetam de 2.4–8 g/zi. Această metaanaliză a arătat că pentru mai mult de 60% dintre pacienții tratați cu piracetam scorul CGIC s-a îmbunătățit, comparativ cu aproximativ 30% dintre pacienții care au primit placebo. Aceste rezultate se traduc într-un raport de cote de îmbunătățire a CGIC în favoarea piracetamului care a variat între 2.45 și 3.35 în funcție de metoda statistică utilizată. În general, metaanaliza a raportat că între trei și cinci pacienți ar trebui să primească piracetam pentru a preveni un rezultat negativ comparativ cu placebo.

Rezultatele acestei metaanalize sunt în concordanță cu cele ale lui Flicker și Grimley Evans, dar cu o rezistență crescută, așa cum se demonstrează la intervale mai mici de încredere. Deși rezultatele acestor două meta-analize au fost semnificative și indică un beneficiu global al piracetamului în tratamentul tulburărilor cognitive, sunt de dorit studii suplimentare randomizate la scară largă cu piracetam în cazul acestei populații.

Concluzii

Piracetamul este un medicament bine tolerat, cu beneficii clinice documentate în mai multe afecțiuni, inclusiv tulburări cognitive legate de vârstă, vertij, mioclonii corticale, dislexie și anemie cu celule falciforme. Eficacitatea sa în aceste condiții pare să rezulte dintr-o serie de efecte neuronale și vasculare care pot fi legate de fluiditatea membranei restaurată. Studii suplimentare, pe scară largă, controlate ar permite cercetătorilor și clinicienilor să obțină o perspectivă suplimentară asupra beneficiilor clinice ale acestei substanțe active.

Referințe științifice:

Gualtieri F, Manetti D, Romanelli MN, Ghelardini C. Design and study of piracetam-like nootropics, controversial members of the problematic class of cognition-enhancing drugs. Curr Pharm Des 2002;8:125–138.

Herrmann WM, Stephan K. Moving from the question of efficacy to the question of therapeutic relevance:

An exploratory reanalysis of a controlled clinical study of 130 inpatients with dementia syndrome taking piracetam. Int Psychogeriatr 1992;4:25–44.

Herrschaft H. The effect of piracetam on global and regional cerebral blood flow in acute cerebral ischemia

of man. Med Klin 1978;73:195–202.

Levi G, Sechi E. A study of piracetam in the pharmacological treatment of learning disabilities. In: Child

health and development, developmental dyslexia and learning disorders. Vol. 5. Bakker D, Ed. Basel:

Karger, 1987;129–139.

Maass B, Soetanto R. Prüfung der Wirkung von Piracetam auf die Wasserstoff — Clearance am Innenohr

[Examination of the effect of piracetam on the hydrogen clearance to the inner ear]. Laryngorhinootologie

1988;67:132–135.

Müller WE, Koch S, Scheuer K, Rostock A, Bartsch R. Effects of piracetam on membrane fluidity in the

aged mouse, rat and human brain. Biochem Pharmacol 1997;53:135–140.

Nalbandian RM, Henry RL, Burek CL, et al. Diminished adherence of sickle erythrocytes to cultured vascular

endothelium by piracetam. Am J Hematol 1983;15:147–151.

normotension and hypotensive ischemia in cats. Arzneimittelforschung 1985;35:790–792.

Scheuer K, Stoll S, Paschke U,Weigel R, Müller WE. N-methyl-D-aspartate receptor density and membrane

fluidity as possible determinants of the decline of passive avoidance performance in aging. Pharmacol Biochem Behav 1995;50:65–70.

Wurtman RJ, Magic SG, Reinstein DK. Piracetam decreases hippocampal acetylcholine levels in rats. Life

Sci 1981;28:1091–1093.

Xerri C, Zennou-Azogui Y. Influence of the postlesion environment and chronic piracetam treatment on the

organization of the somatotopic map in the rat primary somatosensory cortex after focal cortical injury. Neuroscience 2003;118:161–177.