Dopamina este un neuromediator chimic esențial care acționează la nivelul mai multor părți ale organismului. Degradarea prematură a dopaminei are ca rezultat apariția simptomelor bolii Parkinson. Monoaminoxidaza (MAO) este o enzimă care catalizează descompunerea dopaminei.
Selegilina poate prelungi efectele dopaminei la nivelul sistemului nervos central, prevenind degradarea dopaminei prin blocarea selectivă a monoaminoxidazei de tip B (MAO-B). De asemenea, selegilina poate preveni îndepărtarea dopaminei de la nivelul sinapselor și poate favoriza eliberarea dopaminei din celulele nervoase. Așadar, selegilina este un inhibitor de monoaminoxidază, mai exact un inhibitor de monoaminoxidazei de tip B.
Selegilina este un inhibitor al MAO-B utilizat în tratamentul depresiei și ca terapie adjuvantă în combinație cu levodopa și carbidopa în boala Parkinson. În cazul selegilinei nu au fost înregistrate cazuri de leziuni hepatice acute.
Selegilina este utilizată adesea în mod abuziv pentru creșterea performanțelor intelectuale, intrând în categoria medicamentelor de tip Neuroenhancement Drugs.
În continuare este prezentat detaliat profilul farmacotoxicologic al selegilinei.
Farmacocinetica selegilinei
Absorbţie
După administrare per os, selegilina este absorbită rapid de la nivelul tractului gastro-intestinal.
Distribuție
Selegilina și metaboliții săi sunt distribuiți în mare măsură în țesuturi și traversează bariera hematoencefalică. După administrarea intravenoasă a clorhidratului de selegilină radiomarcată în cazul șoarecilor, selegilina nebiotransformată și/sau metaboliții săi sunt distribuiți rapid în mare măsură la nivelul sistemului nervos central, hepatic, renal, pulmonar, cardiac și la nivelul țesutului adipos. După administrarea intravenoasă în cazul subiecților umani adulți sănătoși a clorhidratului de selegilină radiomarcată, cea mai mare acumulare de radioactivitate a avut loc la nivelul talamusului, ganglionilor bazali și mezencefal.
Media concentrației plasmatice maxime atinsă după administrarea dozei uzuale este de aproximativ 2 µg/L, iar timpul necesar pentru atingerea acestui peak este de sub o oră.
Biodisponibilitatea absolută a selegilinei este de aproximativ 10%. Are un volum aparent de distribuție de 1854 L.
Clearance-ul oral al selegilinei (59 L/min) este de multe ori mai mare decât fluxul sanguin hepatic (1.5 L/min), ceea ce indică faptul că procesele extrahepatice sunt implicate în eliminarea selegilinei.
Selegilina este rapid absorbită de la nivelul tractului gastro-intestinal și pătrunde rapid la nivelul sistemului nervos central și la nivelul măduvei spinării după administrarea orală. Selegilina se concentrează la nivelul regiunilor cerebrale cu un conținut ridicat de MAO-B, cum ar fi talamusul, striatumul, cortexul și trunchiul cerebral.
Biotransformare
Farmacocinetica selegilinei este foarte variabilă. Selegilina se metabolizează rapid și complet la N-desmetildeprenil, levometamfetamina și levoamfetamina.
Selegilina este așadar metabolizată extensiv la nivel hepatic, prin oxidare mediată de citocromul P450, cu formarea desmetilselegilinei și levometamfetaminei, care este în continuare metabolizată la levoamfetamină. Selegilina este, de asemenea, metabolizată la nivel pulmonar la desmetilselegilină și levometamfetamina și la nivel renal la levometamfetamina. Gradul de metabolizare al acesteia la nivelul acestor țesuturi este minim comparativ cu cel de la nivel hepativ.
Eliminare
Selegilina este excretată în principal la nivel renal sub formă de metaboliți conjugați și neconjugați. Aproximativ 20-63% din doza administrată oral de selegilină este excretată la nivel renal sub formă de levometamfetamină, 9-26% sub formă de levoamfetamină și 1% sub formă de levodesmetilselegilină. Aproximativ 15% din doză este excretată în materiile fecale după 72 de ore de la administrarea selegilinei. Acest lucru ar duce, de obicei, la un test fals pozitiv pentru dextrometamfetamină în cazul în care nu s-ar efectua testarea izomerilor dextrogiri și levogiri în probă.
Un procent de 86% din doza de 10 mg administrată este recuperat de regulă în urină în 24 de ore. Aceste date sugerează că acumularea metaboliților selegilinei nu are loc.
Valorile timpilor de înjumătățire medii ai celor 3 metaboliți activi prezenți în sânge și în urină după administrarea unei singure doze de selegilină sunt următoarele: N-desmetildeprenil, 2 ore, levoamfetamina, 17.7 ore și levometamfetamina, 20.5 ore.
Mecanismul de acțiune al selegilinei
Selegilina este un inhibitor selectiv al monoaminoxidazei-B (MAO-B) care se administrează uzual în doză de 10 mg/zi pacienților cu boala Parkinson ca adjuvant în cazul terapiei cu levodopa. Prin inhibarea MAO-B, selegilina crește nivelul dopaminei în substantia nigra. Selegilina blochează, de asemenea, reabsorbția dopaminei din fanta sinaptică, crescând astfel concentrațiile de dopamină de la nivelul creierului.
Deși mecanismele de acțiune ale selegilinei în tratamentul bolii Parkinson nu sunt pe deplin elucidate, se consideră că inhibarea selectivă și ireversibilă a monoaminoxidazei de tip B (MAO-B) este de importanță majoră. Enzima MAO-B este implicată în dezaminarea oxidativă a dopaminei la nivelul creierului. Selegilina se leagă de MAO-B de la nivelul căilor nigrostriatale din sistemul nervos central, blocând astfel metabolismul microzomal al dopaminei și sporind activitatea dopaminergică în substantia nigra.
Selegilina poate crește și activitatea dopaminergică prin alte mecanisme decât inhibarea MAO-B. La doze mai mari, selegilina își pierde selectivitatea pentru monoaminoxidaza de tip B, putând inhiba, de asemenea, monoaminoxidaza de tip A (MAO-A), ceea ce permite utilizarea acesteia pentru tratamentul depresiei.
Așadar, se consideră că acțiunea selegilinei este legată de inhibarea ireversibilă a monoaminoxidazei de tip B (MAO B), forma principală a enzimei din creierul uman. MAO-B, care este implicată în dezaminarea oxidativă a dopaminei în creier, este inhibată atunci când selegilina se leagă covalent și stochiometric de flavin adenin dinucleotidul (FAD) din centrul său activ. Administrarea a 10 mg de selegilină pe zi produce o inhibare aproape completă a MAO-B la nivelul creierului. Selegilina devine un inhibitor neselectiv al tuturor monaminoxidazelor (MAO) la doze mai mari, posibil la 20 până la 40 mg pe zi. La aceste doze, pot apărea reacții de tip cheese effect, datorate inhibării MAO-A.
Selegilina, respectiv metaboliții săi pot acționa, de asemenea, și prin alte mecanisme de creștere a activității dopaminergice, inclusiv intervenind la nivelul procesului de recaptare a dopaminei la nivelul sinapsei.
Mecanismul de acțiune al selegilinei este complex și nu poate fi explicat doar prin acțiunea sa inhibitoare a enzimei MAO-B. Studiile au arătat că pretratarea cu selegilină poate proteja neuronii împotriva unei varietăți de neurotoxine, cum ar fi 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridină (MPTP), 6-hidroxidopamina, N-(2-cloroetil) -N-etil-2-bromobenzilamină (DSP-4), metil-beta-acetoxietil-2-cloroetilamină (AF64A) și, respectiv, 5,6-dihidroxiserotonină, care sunt toxice pentru neuronii dopaminergici, adrenergici, colinergici și sertoninergici. Selegilina produce efecte asemănătore amfetaminei, favorizânr eliberarea dopaminei la nivelul sinapselor și blocând recaptarea dopaminei.
Stimulează deasemenea expresia genică a decarboxilazei L-aminoacizilor aromatici, crește concentrația feniletilaminei striatale și activează receptorii dopaminergici. Selegilina reduce producția de specii reactive de oxigen, modulează activitățile superoxid-dismutazei și catalazei și inhibă autooxidarea neenzimatică și autooxidarea catalizată de ionii de fier a dopaminei. Majoritatea proprietăților menționate anterior apar independent de acțiunea inhibitoare a selegilinei asupra enzimei MAO-B.
Referințe științifice:
Bronstein, A.C., P.L. Currance; Emergency Care for Hazardous Materials Exposure. 2nd ed. St. Louis, MO. Mosby Lifeline. 1994.
Gerlach M et al; Neurology 47 (6 Suppl 3): S137-45 (1996).
Mahmood I; Clin Pharmacokinet 33 (2): 91-102 (1997).
McEvoy, G.K. (ed.). American Hospital Formulary Service – Drug Information 2003. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists, Inc. 2003 (Plus Supplements).
MICROMEDEX Thomson Health Care. USPDI – Drug Information for the Health Care Professional. 23rd ed. Volume 1. MICROMEDEX Thomson Health Care, Greenwood Village, CO. 2003. Content Reviewed and Approved by the U.S. Pharmacopeial Convention, Inc.
Olson, K.R. (Ed.); Poisoning & Drug Overdose. 4th ed. Lange Medical Books/McGraw-Hill. New York, N.Y. 2004.
Robinson, D.S., 2002. Monoamine oxidase inhibitors: a new generation. Psychopharmacol. Bull. 36, 124–138.
Rudorfer, M.V., 1992. Monoamine oxidase inhibitors: reversible and irreversible. Psychopharmacol. Bull. 28, 45–57.
Mă numesc Alice Piperea, sunt absolventă șef de promoție a Facultății de Farmacie a UMF Carol Davila cu media 10.00, sunt fostă olimpică națională la chimie, farmacist primar în laborator farmaceutic și doctor în farmacie. Am o mare pasiune pentru domeniul farmaceutic, chimie și profesia didactică și mă consider o norocoasă pentru că fac exact ceea ce îmi place: sunt Lector universitar la Facultatea de Farmacie a UTM și le predau studenților disciplina pe care am îndrăgit-o cel mai mult în anii studenției: Toxicologia.